Prostatakarzinom-Highlights – aber ist auch ein „Game-Changer“ dabei?

Während den 15-Jahres-Ergebnissen der Studie ProtecT eine hohe Wertigkeit zugeschrieben wurde, waren die Daten aus LuTectomy zur neoadjuvanten Radioligandentherapie bei lokalisiertem High-Risk-Prostatakarzinom (PCa) nicht überzeugend. Im Bereich des metastasierten hormonsensitiven und kastrationsresistenten Prostatakarzinoms wurden rezente Daten ausgiebig diskutiert.

ProtecT-Studie: onkologische 15-Jahres-Daten

Ein Highlight des Kongresses der European Association of Urology (EAU) 2023 waren die 15-Jahres-Ergebnisse der Studie ProtecT, bei der bei 82429 Männern zwischen 50 und 69 Jahren eine PSA(Prostata-spezifisches Antigen)-Testung durchgeführt worden war. Bei 2965 Männern wurde auf diese Weise ein lokalisiertes PCa detektiert. Davon wurden 1643 in die Studie eingeschlossen und zur aktiven Überwachung (AS; n=545), zur radikalen Prostatektomie (RP; n=553) bzw. zur Radiotherapie (RT) randomisiert. Bei 66% wurde ein Low-Risk-Tumor, bei 24% ein Intermediate-Risk-Tumor und bei 10% ein High-Risk-Tumor klassifiziert. Interessanterweise war die Rate des krebsspezifischen Überlebens nach 15 Jahren in den drei Studienarmen ähnlich hoch (AS: 96,6%, RP: 97,2%, RT: 97,7%). Auch die Gesamtüberlebensrate nach 15 Jahren lag bei 79,3% – ohne Unterschied zwischen den drei Gruppen. Hinzugefügt werden muss aber, dass bei > 60% der Patienten im AS-Kollektiv ein Switch auf eine aktive Intervention vorgenommen wurde.^1,2 „Man hat aber schon gesehen, dass Patienten in der AS-Gruppe auch das höchste Risiko für die Entwicklung von Metastasen hatten“, merkte Univ.-Prof. Dr. Isabel Heidegger-Pircher, Medizinische Universität Innsbruck, dazu an.

Bezüglich des AS-Kollektivs betonte Heidegger-Pircher, dass man die Studienpopulation nicht mit dem gegenwärtigen Patientenkollektiv vergleichen kann. Anders als heute wurden im ProtecT-Protokoll keine Rebiopsien,mpMRT(multipa- rametrische Magnetresonanztomografie)-Kontrollen und auch keine regelmäßigen PSA-Kontrollen durchgeführt. Daraus zog Prim. Univ.-Prof. Dr. Stephan Madersbacher im Rahmen der Diskussion am Post-EAU-Symposium den Schluss, dass aufgrund von „gezielten Biopsien“ das AS-Kollektiv in der Gegenwart noch viel besser charakterisiert ist und die Entscheidung für eine RP oder RT noch selektiver getroffen werden kann. Insgesamt wurde der Studie eine hohe Wertigkeit im klinischen Alltag zugeschrieben.

Zielgerichtete Radio-ligandentherapie – ein Game-Changer?

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 (PSMA = Prostata-spezifisches Membranantigen) ist eine zielgerichtete Radioligandentherapie, die seit Kurzem auch in Österreich für das metastasierte kastrationsresistente PCa (mCRPC) zugelassen ist.⁴

Um zu prüfen, ob die Therapie auch bei Patienten mit High-Risk-Prostatakarzinom als neoadjuvante Therapie vor RP sinnvoll ist, wurde die Phase-I/II-Studie LuTectomy (NCT04430192) durchgeführt. Als primärer Endpunkt war die absorbierte Strahlendosis definiert, zu den sekundären Endpunkten zählten Response und Verträglichkeit. Die Ergebnisse wurden in der „Game-Changer Session“ im Rahmen des Kongresses EAU 2023 präsentiert.

Zwar wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht, die Ergebnisse zur Response fielen jedoch ernüchternd aus: Bei keinem Patienten wurde im PSMA-PET-CT eine komplette Response erzielt, bei 55% wurde eine partielle Response und bei 40% eine stabile Erkrankung erreicht, 5% entwickelten sogar bildgebend eine Progression. Ein PSA-Abfall um >90% gegenüber Baseline wurde nur bei einem Patienten verzeichnet. Auch hinsichtlich der histologischen Responseraten wurde bei keinem einzigen Patienten eine komplette pathologische Response nachgewiesen. Zwar zeigte ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 eine gute Verträglichkeit, allerdings waren die Raten an chirurgischen Komplikationen höher im Vergleich zu therapienaiven Patienten. „Bei einem Viertel der Patienten war die Operation erschwert, was vermutlich auf eine strahleninduzierte Fibrose zurückzuführen ist“, erläuterte Heidegger-Pircher und berichtete, dass die Studie auch am EAU-Kongress kritisch diskutiert wurde. „Die Studie wurde zwar in der Game-Changer Session präsentiert, ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 wird aber voraussichtlich in diesem Setting nicht in die klinische Praxis eingehen“, so ihr Fazit.

Update mHSPC: ARASENS

In der Phase-III-Studie ARASENS wurde eine signifikante Überlegenheit der Triple-Kombination Darolutamid + Docetaxel + ADT vs. Placebo + Docetaxel + ADT (ADT = Androgendeprivationstherapie) hinsichtlich des „overall survival“ (OS) bei de-novo und „recurrent“ metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) gezeigt, die dazu führte, dass Darolutamid im Rahmen der Triplet-Therapie kürzlich zugelassen wurde.^{5, 6}

Aus einer Subgruppenanalyse der PEACE-1-Studie wissen wir, dass nur High-Volume-Patienten durch die Kombination Abirateron + Docetaxel + ADT einen Überlebensvorteil erfahren. Eine Stratifizierung nach Tumorload wurde in ARASENS bis dato noch nicht durchgeführt.

Eine rezente Subanalyse, präsentiert am ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) im Jänner 2023, hat nun gezeigt, dass neben High-Risk/Volume- auch Low-Risk/Volume-Patienten von der Triplet-Therapie einen Überlebensvorteil haben.⁷ Die Empfehlung ist bereits in die aktuellen Guidelines der EAU eingegangen.⁸

mCRPC: PARP-Inhibitoren als Kombinationstherapie

Mit Olaparib wurde Ende 2020 der bislang erste PARP-Inhibitor (PARPi) für das BRCA1/2-mutierte metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) zugelassen.^9,10 In der doppelblinden Phase-III-Studie PROpel wurde Olaparib + Abirateron vs. Abirateron + Placebo unabhängig vom „Homologous recombination repair“(HRR)-Status an mCRPC-Patienten als Erstlinientherapie untersucht. Im primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), konnte eine signifikante Überlegenheit von Olaparib + Abirateron vs. Placebo + Abirateron erzielt werden (24,8 vs. 16,6 Monate: HR 0,66; p<0,001),¹¹ was zur Zulassung von Olaparib + Abirateron in diesem Setting geführt hat.^9,10 Die finale OS-Analyse zeigt zwar eine numerische Verlängerung unter der Kombination (42,1 vs. 34,7 Monate), statistisch konnte jedoch keine Signifikanz nachgewiesen werden (p=0,5544).^12,13

Ebenfalls vielversprechend sind die Ergebnisse der Phase-III-Studie TALAPRO-2 zu Talazoparib + Enzalutamid vs. Placebo + Enzalutamid als Erstlinientherapie bei Patienten mit mCRPC, die ebenfalls die Kombination von PARPi und neuer hormoneller Therapie unabhängig vom HRR-Status untersuchte. Auch diese Kombination führte zu einer Reduktion des Risikos für eine radiografische Progression vs. Kontrollarm um 37% (primärer Endpunkt; HR: 0,63; p<0,001).¹⁴