Schwierige Entscheidungen: Lupus und Schwangerschaft

Ein hoher Prozentsatz der von Lupus erythematodes (SLE) Betroffenen sind junge Frauen. Häufig stellt sich damit die Frage nach dem Kinderwunsch. Schwangerschaften von Lupuspatientinnen sind heute in vielen Fällen möglich, das Risiko für Komplikationen darf jedoch nicht unterschätzt werden. Die Lage wird dadurch erschwert, dass mehrere im Management des Lupus eingesetzte Medikamente in der Schwangerschaft kontraindiziert sind.

Dr. med. Isabell Haase, Fachärztin für innere Medizin und Rheumatologie am Universitätskrankenhaus Hamburg Eppendorf, präsentierte den Fall einer 34-jährigen Patientin, bei der im Jahr 2013 im Alter von 25 Jahren ein SLE diagnostiziert worden war. Die Behandlung erfolgte kontinuierlich mit Hydroxychloroquin. Zusätzlich kamen zweitweise Methotrexat bzw. Mycophenolat Mofetil (MMF) und aktuell Azathioprin zum Einsatz. Unter dieser Therapie litt die Patientin 2022 unter einer moderaten Arthritis, Antikörper gegen dsDNA («double-stranded DNA») waren positiv, die Komplementfaktoren C3 und C4 reduziert. Die Krankheitsaktivität wurde mit SLEDAI 8 quantifiziert. In dieser Situation äusserte die Patientin den Wunsch, schwanger zu werden. Es lagen keine spezifischen Risikofaktoren vor, die einer Schwangerschaft im Weg gestanden wären. Insbesondere bestand keine Lupusnephritis, es waren keine Antiphospholipid-Antikörper nachweisbar und es bestanden keine Komorbiditäten. Um den SLEDAI auf einen niedrigeren Wert zu bringen und die Arthritis zu bessern, wurde die Therapie mit Belimumab erweitert. Unter dieser Therapie erreichte die Patientin ein Jahr später klinische Remission und wurde schwanger. Bei einer Kontrolle in der zehnten Schwangerschaftswoche war die Patientin nach wie vor in klinischer Remission.

Neu aufgetretene Lupusnephritis in der zehnten Gestationswoche

Leider gab jedoch das Labor mit Anstieg der dsDNA, Abfall von C3 und C4, neu aufgetretener Albuminurie mit einem Albumin-Kreatinin-Verhältnis von 930mg/g und glomerulärer Hämaturie Anlass zur Sorge. Der für die Quantifizierung der Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft eingesetzte SLEPDAI («systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index») stieg auf 16. Eine Nierenbiopsie bestätigte den Verdacht auf Lupus-Nephritis Klasse III. Im Anschluss an die Biopsie kam es zu einer Blutung mit Hämoglobinabfall um vier Punkte und Transfusionsbedarf.

Das Management eines renalen Flairs in der Schwangerschaft stellt ein erhebliches Problem dar, das nicht zuletzt zur Frage führt, ob die Schwangerschaft im Interesse der Mutter abgebrochen werden muss, zumal viele Therapien, die im Management von Nephritis-Flares eingesetzt werden, in der Schwangerschaft kontraindiziert sind. Dies betrifft vor allem Cyclophosphamid und Mycophenolat, während für Voclosporin die Daten fehlen. Calcineurin-Inhibitoren können in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Ebenso besteht in ausgewählten Fällen die Möglichkeit, mit Rituximab eine B-Zell-depletierende Therapie einzusetzen.

Im konkreten Fall entschied man sich mit der Patientin, die Schwangerschaft nicht abzubrechen, und begann in der Gestationswoche 12 eine Behandlung mit Rituximab und einer kurzzeitigen Methylprednisolon-Pulstherapie. Das Ansprechen war gut, Albuminurie und dsDNA gingen zurück, C3 und C4 stiegen an und zu Schwangerschaftswoche 33 zeigte die Patientin niedrige Krankheitsaktivität mit einem SLEPDAI von 2. Es gab keine Schwangerschaftskomplikationen, der Fötus entwickelte sich normal. Dies änderte sich leider zu Woche 38, als die Patientin eine Präeklampsie mit Hypertonie und Proteinurie entwickelte, die eine Sectio erforderlich machte. Dabei kam ein gesundes Mädchen mit niedrigem Geburtsgewicht von 1900g zur Welt. Dieses nicht katastrophale, aber auch nicht optimale Ergebnis wirft Fragen nach der Wahl der Therapie sowie dem Zeitpunkt der Schwangerschaft auf, erläuterte Haase und betonte, dass Daten zur Sicherheit eines optimalen Managements einer Lupusnephritis in der Schwangerschaft rar sind.

Schwangerschaft bei Lupus: früher undenkbar, heute möglich

Dieser Fall zeige nicht zuletzt, wie sehr das Management des Lupus erythematodes in den vergangenen Jahrzehnten verbessert werden konnte, kommentierte Prof. Dr. med. Matthias Schneider von der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf. In den frühen Jahren seiner Karriere wäre es bereits ein Erfolg gewesen, wenn eine Patientin zehn Jahre überlebte. Eine Schwangerschaft sei damals mit dieser Krankheitsdauer und dieser Ausprägung der Krankheit schlicht und einfach keine Option gewesen. Schneider: «Wir sind heute in einer Phase, in der es um die Feinabstimmung geht. Darum, wie wir die besten Ergebnisse erreichen können. Am liebsten wären uns ein oder zwei Biomarker, die es ermöglichen, den Verlauf der Schwangerschaft und des Lupus während der Schwangerschaft vorherzusagen. Diese Biomarker haben wir leider nicht. Einiges wird beforscht, nichts ist validiert.»

In jedem Fall stellt jedoch eine neue Lupusmanifestation, die erstmals während der Schwangerschaft auftritt, eine ganz besondere Herausforderung dar. Es müssen die Fragen gestellt werden, wie sich diese Manifestation auf die Prognose der Mutter und auf die Prognose des Fötus auswirkt, welche Symptome sie verursachen kann und welche Optionen der Intervention bestehen. Man müsse also evaluieren, wie hoch das Risiko durch die neue Manifestation ist und wie hoch das Risiko der Intervention für Mutter und Fötus ist. Dabei hilft der Schwangerschafts-spezifische SLEPDAI-Score, der vor fast 30 Jahren auf Basis des SLEDAI erarbeitet wurde.¹ Dieses schon sehr alte Paper zeige sehr klar, an welche Items des SLEDAI man in der Schwangerschaft anders herangehen müsse, erläuterte Schneider. Dies inkludiert auch unklare Symptome, die sowohl vom Lupus als auch von Schwangerschaftskomplikationen herrühren können. Beispielsweise kann eine neu aufgetretene Proteinurie die Folge einer Nephritis sein, als Ursache kommt jedoch auch Präeklampsie infrage. Das bedeute letztlich, dass die Differenzialdiagnosen in der Schwangerschaft breiter und komplexer sind.

Unbedingt zu vermeiden: Lupus-Flares in der Schwangerschaft

Gefürchtet sind Flares in der Schwangerschaft. Remission zu Beginn der Schwangerschaft ist mit einem niedrigen Risiko für Flares assoziiert. Allerdings zeige der zuvor präsentierte Fall, dass man sich darauf nicht verlassen könne, führte Schneider aus. Risikofaktoren für Flares während der Schwangerschaft sind unter anderem niedrige Komplementfaktoren C3 und C4 sowie Thromobozytopenie. Steroidbedarf während der Schwangerschaft ist mit einem mehr als dreifach erhöhten Flare-Risiko assoziiert.² Als wichtigste Risikofaktoren für Präeklampsie wurden Lupusnephritis in der Anamnese, Krankheitsaktivität vor oder während der Empfängnis und vor allem eine chronische Hypertonie identifiziert.³ Ob im konkreten Fall eine Nierenbiopsie erforderlich war, könne man diskutieren, so Schneider, zumal eine Präeklampsie in einer so frühen Phase der Schwangerschaft fast ausgeschlossen sei und daher letztlich nur eine Nephritis als Ursache für die Proteinurie infrage kam. Andererseits führt die Diagnose einer Lupusnephritis zu Entscheidungen, die in der Schwangerschaft problematisch sein können. Daher sei eine gesicherte Diagnose wichtig. Man stehe in solchen Fällen also vor einem klassischen Dilemma.

Malariamittel während der Schwangerschaft reduzieren das Risiko für Flares.⁴ Dies führte zu einer relativ starken (2a/B) EULAR-Empfehlung für Hydroxychloroquin in der Schwangerschaft. Hydroxychloroquin verbessert zahlreiche mütterliche Outcomes und ist im Hinblick auf die fetalen Outcomes neutral. Kontraindiziert sind in der Schwangerschaft hingegen Mycophenolat, Cyclophosphamid und Methotrexat. Allerdings sollten zahlreiche bei Lupus eingesetzte Medikamente aufgrund fehlender Daten in der Schwangerschaft vermieden werden. Dies trifft etwa auf JAK-Inhibitoren, Voclosporin, Bosentan oder Leflunomid zu.⁵

Für die im konkreten Fall eingesetzten Medikamente ist die Datenlage jedenfalls gut. Methylprednisolon-Pulstherapie erhöht die Fehlbildungsrate nicht, ist jedoch mit einem um rund 20% erhöhten Risiko für Spontanaborte und Fehlgeburten assoziiert. Aufseiten der Mutter kann Methylprednisolon zu Diabetes, Präeklampsie, Hypertonie und Infektionen führen.⁶ Man wisse nicht, ob die bei der beschriebenen Patientin aufgetretene Präeklampsie in Zusammenhang mit der Verabreichung von Methylprednisolon früher in der Schwangerschaft stehe, erläuterte Schneider. Eine heiklere Wahl war das bei der vorgestellten Patientin ebenfalls eingesetzte Rituximab, das in der Behandlung des SLE nicht zugelassen ist, durch die Plazenta geht und in der Schwangerschaft allenfalls als Drittlinientherapie zum Einsatz kommen soll. Hinweise auf vermehrte Fehlbildungen gibt es nicht. Allerdings weisen die EULAR-Empfehlungen darauf hin, dass der Einsatz nach dem ersten Trimester weniger riskant sein dürfte als ein aktiver Lupus oder eine progrediente Nephritis.^5,7 Im Fall der beschriebenen Patientin war eine Behandlung der Lupusnephritis unverzichtbar und Rituximab erschien als die beste Option. Schneider: «Es gab keinen Zweifel, dass wir behandeln mussten. Wir sahen mit Rituximab die besten Chancen sowohl für die Mutter als auch für das Kind. Die Mutter hat nach wie vor Proteinurie und wir denken über einen weiteren Zyklus Rituximab nach.»