Biologika senken Organschäden bei SLE

Nach wie vor sind die therapeutischen Optionen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) sehr begrenzt und zu vielen relevanten klinischen Fragen fehlt Evidenz. Aktuelle Studiendaten unterstreichen die zentrale Rolle von Hydroxychloroquin im Management des Lupus. Gesichert ist mittlerweile auch eine solide Schadensreduktion durch den Einsatz der Biologika Belimumab und Anifrolumab. Neue Einsichten in die Pathogenese des Lupus geben Hoffnung auf bessere Therapien in der Zukunft.

Prof. Dr. med. Antonis Fanouriakis, Universität Athen, wies in diesem Zusammenhang auf die kürzlich publizierten Leitlinien des American College of Rheumatology (ACR) hin, die zwar Empfehlungen für eine Reihe von Organmanifestationen geben, die Evidenz wird allerdings bestenfalls als moderat eingestuft wird. Fanouriakis: «Abgesehen von der Niere haben wir in der Regel nicht viel mehr als Expertenmeinungen.» In der Therapie des Lupus ist das Armamentarium nach wie vor beschränkt auf Steroide, Malariamittel, allen voran Hydroxychloroquin, Immunsuppression sowie die beiden Biologika Belimumab und Anifrolumab.

Fanouriakis führte allerdings aus, dass zu diesen etablierten Therapien in der jüngsten Vergangenheit Studiendaten publiziert wurden, die wichtige Informationen für die Therapiegestaltung im klinischen Alltag liefern. Diese bestätigen unter anderem den hohen Stellenwert, den das seit Jahrzehnten eingesetzte Hydroxychloroquin noch heute in der Behandlung des systemischen Lupus erythematodes hat. So untersuchte eine Studie auf Basis französischer Registerdaten den Einfluss von Hydroxychloroquin auf das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko von Lupuspatient:innen. Die Auswertung zeigte, dass die Einnahme von Hydroxychloroquin mit einer deutlichen Risikoreduktion in der Grössenordnung von 40% verbunden war. Dies traf allerdings nur unter laufender Behandlung mit Hydroxychloroquin zu. Exposition in der Vergangenheit hatte keinen Effekt.¹ Diese Daten sind insofern bedeutsam, als kardiovaskuläre Risikofaktoren, insbesondere Hypertonie, in der Lupuspopulation verbreitet sind und die empfohlenen Zielwerte beispielsweise betreffend Plasmalipide oder Blutdruck bei Weitem nicht bei allen Betroffenen erreicht werden.²

Darüber hinaus dürfe man im Umgang mit Lupuspatient:innen nicht auf das Management traditioneller Risikofaktoren wie Nikotin, Adipositas, Lipiden, Blutdruck etc. vergessen, betonte Fanouriakis. Negativ verlief hingegen eine Studie, die den Einfluss von Hydroxychloroquin auf das Präeklampsierisiko schwangerer Lupuspatientinnen untersuchte. Bei Patientinnen, die Hydroxychloroquin einnahmen, zeigte sich sogar eine numerische Risikoerhöhung, die jedoch nicht signifikant wurde.³

Weniger Flares mit früher immunsuppressiver Therapie

Die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt, zu dem eine immunsupprimierenden Therapie begonnen werden soll, wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie aus China gestellt, in die 130 therapienaive SLE-Patient:innen ohne Organbeteiligung eingeschlossen waren und entweder mit einem konservativen Re-gime aus Hydroxychloroquin und einer moderaten Steroiddosis behandelt wurden oder eine aggressivere Therapie mit zusätzlich 500mg Mycophenolat Mofetil am Tag erhielten. Die Ergebnisse sprechen für frühe Immunsuppression. Über 96 Wochen kam es unter dem intensiveren Regime zu 40% weniger Flares. Das Risiko, eine Lupusnephritis zu entwickeln, war sogar um 90 Prozent reduziert.

Der Vorteil war signifikant, aufgrund der relativ geringen Zahl von Patient:innen könne man diese Arbeit jedoch lediglich als «proof of concept» werten, erläuterte Fanouriakis.⁴

Als «sehr wichtig» bezeichnete Fanouriakis eine Studie aus China, die den Steroid-sparenden Effekt von Hydroxychloroquin untersuchte. Die Autor:innen verglichen in einer Population von Patient:innen, die unter Hydroxychloroquin und Prednison stabil waren, drei Strategien: alle Medikamente absetzen, alle Medikamente weiterführen oder Prednison absetzen und Hydroxychloroquin weiterführen. Über eine Beobachtungszeit von neun Monaten zeigte sich für das Absetzen von Prednison im Vergleich zum Weiterführen von Prednison und Hydroxychloroquin Nichtunterlegenheit. Wurden beide Medikamente abgesetzt, traten vermehrt Schübe auf.⁵

Niedrige Remissionsraten unter Therapie mit Biologika

Spezifisch für die Behandlung des Lupus zugelassen sind lediglich zwei Biologika: Belimumab und Anifrolumab. Zu diesen stehen mittlerweile auch Langzeitdaten unter klinischen Alltagsbedingungen zur Verfügung, die eine bessere Einschätzung der Wirksamkeit erlauben. Belimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen BLyS («soluble human B lymphocyte stimulator protein»), ein für die Proliferation von B-Lymphozyten und Plasmazellen wichtiges Stimulationsprotein. Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den Interferon-α/β-Rezeptor (IFNAR), der die Wirkung von Typ-I-Interferonen blockiert und damit in die in der Pathophysiologie des Lupus wichtige Interferon-Signalkette eingreift.

Leider werden Remissionsraten, wie man sie beispielsweise bei rheumatoider Arthritis unter Biologika-Therapie sieht, beim Lupus nicht erreicht.

Gepoolte Daten aus fünf Phase-III-Studien zeigen eine signifikante, aber lediglich geringe Überlegenheit von Belimumab im Vergleich zu Placebo. Die Remissionsraten waren insgesamt sehr niedrig.⁶

Eine gepoolte Analyse der Ergebnisse der Zulassungsstudien und ihrer offenen Verlängerungsstudie ergab für Anifrolumab ein ähnliches Bild.⁷

Dazu Fanouriakis: «Die Therapieziele Remission oder niedrige Krankheitsaktivität können zwar erreicht werden, für die meisten Betroffenen bleiben sie allerdings ein fernes Ziel.»

Langzeitdaten: weniger Schaden mit Belimumab oder Anifrolumab

Dennoch ist der Biologika-Einsatz bei Lupus nicht nutzlos, wie auch aktuelle Studiendaten untermauern, die im längeren Behandlungsverlauf für günstige Effekte sprechen. So zeigt eine aktuelle Analyse der TULIP-Studien, dass Anifrolumab den durch den Lupus entstehenden kumulativen Schaden reduziert. Für die Analyse der Daten wurden Patient:innen, die in TULIP mit Anifrolumab behandelt worden waren, mittels Propensity Score Matching, also durch Vergleiche gematchter Paare, mit einer historischen Kohorte der University of Toronto über vier Jahre verglichen. Die Auswertung ergab eine Reduktion des eingetretenen Schadens («damage accrual») um 60%.⁸

Fanouriakis weist darauf hin, dass bereits vor mehreren Jahren für Belimumab eine Schadensreduktion in vergleichbarem Ausmass gezeigt werden konnte.⁹

Mehrere Real-World-Studien mit Anifrolumab sprechen ebenfalls für eine deutliche Beeinflussung der Krankheitsaktivität, wenngleich die Erfahrungen im klinischen Alltag noch begrenzt sind. In einer Fallserie mit 18 Patient:innen mit zum Teil mehrfach refraktärer kutaner Symptomatik konnte eine relevante Besserung der Haut bei gleichzeitig reduziertem Steroidbedarf erreicht werden.

Bei 16 von 18 Patient:innen trat CLASI50-Ansprechen ein, was angesichts der bisherigen Krankheitsverläufe und Vorbehandlungen als ausgezeichnetes Ergebnis gesehen werden kann.¹⁰

Für Belimumab wurden auch Real-Life-Daten veröffentlicht, die eine günstige Wirkung auf die Lupusnephritis zeigen. Unter Belimumab kam es zu einer rascheren Reduktion der Proteinurie als unter Standardtherapie. Bemerkenswerterweise war das Infektionsrisiko dabei unter dem Biologikum geringer als unter Standardtherapie.¹¹

Fanouriakis: «Beide Biologika haben also einen signifikanten protektiven Effekt. Und wir wissen, wie wichtig bei Lupus kumulativer Schaden ist – letztlich auch im Hinblick auf die Mortalität.»

Keine Evidenz: Was tun bei seltenen Manifestationen des SLE?

Ein erhebliches diagnostisches und therapeutisches Problem im Management des Lupus stellen diverse seltene Manifestationen dar. Diese sind zahlreich und jede für sich so selten, dass eine evidenzbasierte Behandlung mangels Studiendaten nicht möglich ist.

Expertenmeinungen sind allerdings verfügbar. Und diese wurden kürzlich von einer internationalen Gruppe in Form eines Konsensusdokuments publiziert. Das Dokument liefert Anleitungen für den Umgang mit 24 dieser seltenen Lupusmanifestationen, stratifiziert nach Schweregrad.

Die Expert:innengruppe empfiehlt für SLE-Enteritis und -Pankreatitis Hydroxychloroquin, Glukokortikoide und Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil. Seltene pulmonale Manifestationen wie Pneumonitis sollen in schweren Fällen mit Cyclophosphamid, in leichteren Fällen mit Mycophenolat Mofetil behandelt werden. Für SLE-Myokarditis werden in Abhängigkeit vom Schweregrad Hydroxychloroquin, Glukokortikoide und Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil empfohlen. Auch für ZNS-Manifestationen sind Hydroxychloroquin, Glukokortikoide und Cyclophosphamid oder Mycophenolat Mofetil die Therapien der Wahl. Bei seltenen Hautmanifestationen sollen Hydroxychloroquin und Glukokortikoide in Kombination mit Anifrolumab oder Mycophenolat Mofetil zum Einsatz kommen.¹²

Fanouriakis: «Ich empfehle allen, die Lupuspatient:innen behandeln, dieses Paper zu lesen. Denn im klinischen Alltag begegnen wir diesen Manifestationen immer wieder und wissen dann zumeist nicht, was wir machen sollen. Jetzt haben wir Empfehlungen, die zwar nicht auf Studiendaten, aber wenigsten auf einem soliden Expertenkonsensus beruhen.»

Neue Einsichten in die Pathogenese des Lupus erythematodes

Neue Daten wurden im vergangenen Jahr zur Pathogenese des Lupus erythematodes publiziert.

Eine koreanische Gruppe verglich Proband:innen mit positivem ANA(antinukleäre Antikörper)-Titer ohne Lupussymptomatik einerseits mit gesunden Personen ohne ANA, andererseits mit Lupuspatient:innen. Dabei kam ein polygenetischer Risikoscore zum Einsatz, der für sämtliche bekannten Formen von Lupus entwickelt worden war. Der Score basiert auf genomweiten und Pathway-spezifischen Allelen, die mit SLE in Verbindung gebracht werden können. Die Studie zeigte nun, dass dieser Score nicht nur mit klinisch manifestem Lupus, sondern bereits mit dem Auftreten von ANA korreliert. Mit dem ANA-Titer steigt in der Kohorte auch der Anteil der Personen mit positivem Risiko-score. Bei einem Titer von 1:320 zeigt schliesslich rund ein Drittel der Betroffenen einen positiven Score.¹³

Eine britische Studie ging im Krankheitsverlauf einen Schritt weiter und stellte die Frage, was die Transition von ANA-Positivität zu klinisch manifestem Lupus treibt. In die Studie eingeschlossen wurden 35 ANA-positive Proband:innen ohne Lupussymptomatik, 15 gesunde Vergleichspersonen und 18 Lupuspatien:innen. Innerhalb einer Beobachtungszeit von einem Jahr entwickelten 15 der ANA-positiven Proband:innen einen Lupus, während 20 im Stadium der klinisch unauffälligen ANA-Positivität verblieben. In dieser Studienpopulation wurde RNA-Sequencing durchgeführt, das bei ANA-positiven Personen eine beachtliche Dysregulation des Transkriptoms zeigte. Insofern war die ANA-positive Population der SLE-Population ähnlicher als der gesunden Vergleichsgruppe. Eine charakteristische Interferon-Signatur wurde schliesslich als Prädiktor einer Progression zum klinisch manifesten Lupus identifiziert.¹⁴

Mittlerweile wird auch besser verstanden, wie diese Progression abläuft. Eine Studie aus den USA konnte zeigen, dass Interferon die Balance von IL-22-produzierenden zu CXCL13-produzierenden T-Zellen verschiebt und damit über das Chemokin CXCL13 die Interaktion zwischen T- und B-Zellen beeinflusst. Bei Lupuspatient:innen mit hoher Interferonsignatur wurden höhere Spiegel von CXCL13 gefunden. Unter dem Einfluss von Anifrolumab, eines beim Lupus zugelassenen Antikörpers gegen den Typ-I-Interferon-Rezeptor, gingen die CXCL13-Spiegel zurück. Bei Patient:innen mit niedriger Interferonsignatur trat dieser Effekt nicht ein.¹⁵

Quelle:

Literatur: