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Neues zur Remission bei rheumatoider Arthritis

Rheumatologie
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Durch eine konsequente Umsetzung der Treat-to-Target(T2T)-Strategie erreichen heute mehr Patienten eine Remission. Doch ist die heutige Definition zielführend? Und wann kann die Medikation ausgeschlichen werden? Mit diesen Fragen beschäftigten sich Vorträge am Jahreskongress der European League Against Rheumatism (EULAR).

Die einfachste T2T-Definition, die von den bedeutendsten Institutionen auf diesem Gebiet befürwortet wird, sei die Boolesche Definition, sagte Dr. Ricardo Jorge de Oliveira Ferreira vom Centro Hospitalar e Universitário, Coimbra (Portugal). Sie erfordert, dass die Anzahl der betroffenen Gelenke (geschwollen und druckdolent), CRP und die globale Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten (PGA) alle ≤1 sind. „Wir haben uns besonders für Patienten interessiert, die allein aufgrund von PGA keine Remission erreicht haben“, so der Rheumatologe weiter. Diese Gruppe wird auch als „PGA-Beinahe-Remission“ (PGA-NR) bezeichnet.

Eine Metaanalyse der Daten von 23297 Patienten in 12 klinischen Kohorten ergab, dass 12% der RA-Patienten eine Boolesche Remission nach der ACR/EULAR-Definition erreichten, die alle 4 Kriterien umfasst (4V-Remission), während 19% nur aufgrund ihrer PGA-Werte keine Remission erreichten. Außerdem machte die PGA-NR-Gruppe 60% derjenigen aus, die 3 der 4 Remissionskriterien erfüllten (3V-Remission).

Obwohl die Ergebnisse aus den Daten von 5792 Patienten in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien höhere Remissionsraten von 23% ergaben, waren die Ergebnisse für PGA-NR mit 19% wiederum gleich. Weitere Untersuchungen zeigten, dass PGA nur eine schwache Korrelation zu Bewertungen der Krankheitsaktivität aufwies, während die Patienteneinschätzung der Krankheit stärker mit Gefühlen wie Depression/Angst und signifikant mit Glück und bestimmten Persönlichkeitsmerkmalen in Zusammenhang stand. Darüber hinaus hatten Alter und Krankheitsdauer eine positive Korrelation zu PGA.

Eine multivariate Analyse bestätigte diese Ergebnisse, einschließlich der Tatsache, dass PGA weder mit CRP noch mit der Anzahl der betroffenen Gelenke korreliert. Auch bei der Analyse der großen internationalen Kohorte METEOR fand sich nur eine schwache Beziehung zwischen PGA und Markern der Krankheitsaktivität, selbst bei Patienten mit sehr aktiver RA. „Dies führte uns zu der Schlussfolgerung, dass die Einbeziehung der PGA das zentrale Ziel verwischt, Remission und geringe Krankheitsaktivität zu erreichen“, so Ferreira.

Duale Zielstrategie zur Vermeidung einer immunsuppressiven Übertherapie

Daher empfahl Dr. Ferreira eine duale Zielstrategie: einerseits ein Ziel, das auf arztorientierten Werten für Entzündung/Biologie besteht, und zusätzlich ein Ziel, das sich über Symptome aus Patientensicht definiert: „Indem wir PGA aus der Definition des Targets herausnehmen, haben wir keineswegs die Absicht, die Bedeutung der Patientenperspektive zu schmälern. Tatsächlich heben wir sie sogar hervor, indem wir sie zu einem separaten und ebenso wichtigen Ziel machen.“ Ferreiras Meinung nach birgt die fortgesetzte Einbeziehung von PGA in die Definition der Remission das Risiko für eine immunsuppressive Überbehandlung, insbesondere bei Patienten mit PGA-NR. Daher schlug er vor, andere Messinstrumente, wie z.B. den „Rheumatoid Arthritis Impact of Disease“-(RAID)-Fragebogen als Alternative zu PGA zu verwenden und dessen Items unabhängig zu betrachten. „Um unsere Argumente zu untermauern, mussten wir jedoch zuerst testen, ob die 3V-Remission genau genug ist, um harte Ergebnisse wie das Fortschreiten der radiologischen Schäden vorherzusagen“, erklärte er. Eine Metaanalyse von fast 6000 Patienten aus verschiedenen klinischen Studien zeigte, dass gute radiologische Ergebnisse bei 4V-Remission numerisch, aber nicht statistisch signifikant höher waren als bei PGA-NR. Was die Vorhersagegenauigkeit der radiologischen Ergebnisse betrifft, so identifizierte 4V-Remission 41% der richtig positiven und richtig negativen Ergebnisse, im Vergleich zu 51% der Vorhersage durch 3V-Remission. Der Ausschluss von PGA aus der 4-Variablen-Definition der Remission verringert also nicht deren Fähigkeit zur Vorhersage eines guten radiologischen Ergebnisses. „Dieser Vorschlag für eine duale Zielsetzung bringt also die klinischen Ergebnisse, die auf medizinische Experten zentriert sind, und Zielsetzung aus Patientenperspektive zusammen“, betonte Dr. Ferreira.

<< Unser Vorschlag für eine duale Zielsetzung bringt die klinischen Ergebnisse und die Zielsetzung aus Patientenperspektive zusammen.>>
R. Ferreira, Coimbra

Wann dürfen csDMARDS ausgeschlichen werden?

Viele Patienten erreichen heute eine Remission, die oft über einen längeren Zeitraum stabil bleibt. Eine wichtige Frage ist, ob und wann man in dieser Situation die Medikation ausschleichen kann. „Zu den Vorteilen des Ausschleichens gehört das verringerte Potenzial für Nebenwirkungen und Toxizität, und es wird auch als eine kosteneffiziente Behandlungsstrategie gesehen“, erklärte Dr. Hanna Gul, Leeds Institute of Rheumatic and Musculoskeletal Medicine, Leeds (Großbritannien). Sie berichtete, dass Patienten, denen es gut geht, immer öfter darum bitten, die Therapie zu reduzieren, weil sie die Einnahme von Medikamenten belastet. „Andererseits besteht das Risiko für einen Krankheitsschub, der sich auf die Lebensqualität und die Funktionsfähigkeit auswirken kann und das Potenzial für eine Progression der Erkrankung mit sich bringt“, beschrieb Dr. Gul das aktuelle Entscheidungsdilemma.

Es gibt derzeit zwar Empfehlungen für das Ausschleichen, aber da die Datenlage noch spärlich und uneinheitlich ist, existieren noch keine spezifischen Maßgaben, wann dies erfolgen soll. Ob synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (csDMARDs) erfolgreich abgesetzt werden können oder nicht, wurde mit mehreren Kategorien von Prädiktoren in Verbindung gebracht: klinisch, bildgebend, serologisch, immunologisch und nach patientenbezogenen Ergebnismessungen (PROs). Bisher wurde aber keine singuläre prädiktive Variable identifiziert. Grund genug für Dr. Gul und ihre Kollegen, ein Vorhersagemodell für eine anhaltende Remission zu entwickeln, das dem Arzt bei der Entscheidung helfen soll, wann das Ausschleichen von csDMARDs sinnvoll sein kann.

In einer Kohorte von 200 Teilnehmern, deren Therapie zur Erhaltung einer stabilen Remission keine Kortikosteroide enthielt, entschieden sich die Patienten aktiv für ein strukturiertes Ausschleichen (Taper-Gruppe) oder das Fortführen ihrer Medikation (Non-Taper-Gruppe) über 12 Monate. Primärer Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, deren Remission nach einem Jahr noch bestand, bzw. der Prozentsatz derjenigen, die einen Krankheitsschub erlitten hatten. Neben der Erhebung von demografischen und klinischen Ausgangswerten beinhaltete die Datenbasis Fragebogenergebnisse zu PROs, Ultraschallbefunden und die Ergebnisse einer T-Zell-Subgruppenanalyse für jeden Patienten. Die Verlaufsuntersuchungen fanden routinemäßig alle 3 und 6 Monate oder im Falle eines Schubs statt.

„Die Ausgangscharakteristika der gesamten Kohorte zeigten, dass es, obwohl die Werte für die Mediane niedrig sind, eine breite Streuung über alle Variablen gibt, obwohl sich die Patienten in Remission befinden“, betonte Dr. Gul. Nach 12 Monaten waren 80% der Non-Taper- und 65% der Taper-Gruppe in Remission. Bei einem Patienten aus der Taper-Gruppe gelang sogar eine medikamentenfreie Remission. Kam es zu einem akuten Schub, erlangten 100% aus der Non-Taper- und 97% aus der Taper-Gruppe nach Schubtherapie wieder eine Remission. In der Taper-Gruppe wurden für diverse Variablen signifikante Assoziationen gefunden: die Anzahl schmerzhafter Gelenke, C-reaktives Protein (CRP), Power-Doppler-Score, Prozentsatz der entzündungsbezogenen Zellen (IRC) und alle PRO-Variablen.

Faktoren, die in univariater Analyse Signifikanz zeigten, wurden in einer logistischen Regression verwendet, um ein Vorhersagemodell für die anhaltende Remission innerhalb der Taper-Gruppe zu entwickeln. Die Kombination mit dem besten Vorhersagewert bestand aus Werten für klinische, Ultraschall-, PRO- und T-Zell-Merkmale (p< 0,0001). Dieses Modell hatte eine Spezifität von 91% und eine Sensitivität von 80,5% mit einem positiv prädiktiven Wert von 82,5% und einem negativ prädiktiven Wert von 89,5%. Eine weitere Unterteilung der Variablen in hohes und niedriges Risiko führte zu einer Wahrscheinlichkeitsmatrix für die erfolgreiche Vorhersage einer anhaltenden Remission.

Wenige Entzündungszeichen – dann kann ausgeschlichen werden

Dr. Gul erklärte, dass Patienten, die für die Variablen IRC, Gesamtscore im Power-Doppler (Total PD) und im „Rheumatoid Arthritis Quality of Life Questionnaire“- (RAQoL)-Index als Maß für die Lebensqualität niedrige Werte erreichten, eine hohe Wahrscheinlichkeit aufwiesen, eine stabile Remission zu erreichen (Abb.1). Zusammenfassend sagte sie: „Ein erfolgreiches Ausschleichen und eine potenziell medikamentenfreie Remission sind möglich, und sie korrelieren mit einer Abwesenheit oder einem sehr niedrigen Niveau der Entzündung zu Beginn der Behandlung. Darüber hinaus zeigte die Kombination aus klinischen, Ultraschall-, T-Zell- und PRO-Parametern einen zusätzlichen Wert für die Vorhersage einer anhaltenden Remission im Vergleich zu klinischen Parametern allein oder Kombinationen dieser Variablen.“ Jetzt ist die Entwicklung eines entsprechenden Vorhersagemodells auch für die Behandlung mit Biologika geplant.

Abb. 1: Klinische Entscheidungshilfe für die Wahrscheinlichkeit einer stabilen Remission (SR) bei Ausschleichen der csDMARDs

● Ferreira RJO: The dual-target proposal for rheumatic (and other) diseases: Why and how? Session: HPR’s contribution to the excellence of care in this treat-to-target era: what about personalised goals? EULAR virtual congress, 2.–5. Juni 2021 ● Gul H et al.: In RA patients in remission, which biomarkers predict successful tapering of csDMARDs? Session: Rheumatoid arthritis - prognosis, predictors and outcome. EULAR virtual congress, 2.–5. Juni 2021

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