GLP-1-/GIP-Agonisten in der Psychiatrie

GLP-1-/GIP-Agonisten (Ozempic®, Mounjaro® u.a.) stoßen in der Medizin und der Öffentlichkeit auf ein immer größer werdendes Interesse. Dies liegt vor allem auch an der steigenden Zahl von möglichen Einsatzgebieten. Von besonderem Interesse – entweder um Nebenwirkungen von Therapeutika „entgegenzuwirken“ oder aber direkt als Therapeutikum – sind diese Medikamente in der Psychiatrie, wo der Einsatz bei Substanzkonsumstörungen, Depressionen, Angsterkrankungen und zur Suizidprophyalxe untersucht wird.

Im Jahr 1906 wurden erstmals Theorien zu Hormonen aus dem Magen-Darm-Trakt, die den Glukosespiegel beeinflussen, aufgestellt, und 1983 wurde schließlich das „Glucagon-like peptide-1“ (GLP-1) entdeckt.¹ Seither hat die Forschung an dieser Substanzgruppe, auch aufgrund der immer weiter wachsenden Anzahl an möglichen Einsatzgebieten, kontinuierlich zugenommen. Derzeit wird an der Anwendung von Inkretinen in folgenden Bereichen geforscht: Adipositas, Diabetes mellitus, Steatosis hepatis, chronische Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, Demenzen, Suchterkrankungen, obstruktive Schlafapnoe, Sarkopenie und vieles mehr. Dieser Artikel soll eine Übersicht über die Wirkmechanismen von GLP-1/GIP geben und potenzielle Anwendungen dieser Wirkstoffe im Bereich der Psychiatrie erörtern.

Allgemeines zu GLP-1-Rezeptor-Agonisten und GIP-Rezeptor-Agonisten

GLP-1 und GIP sind endogene Inkretine, die von L-/K-Zellen des Gastrointestinaltraktes bei Kontakt mit Nahrung freigesetzt werden. Sie erhöhen die glukoseabhängige Insulinproduktion und -sekretion und bewirken eine Inhibition von Glukagon. Zusätzlich verzögern sie über Vagusafferenzen die Magenentleerung. Damit bewirken sie ein früh einsetzendes und lang anhaltendes Sättigungsgefühl, eine Appetitreduktion, eine Regulation des Blutzuckerhaushalts und eine verminderte Nahrungsaufnahme.² Doch die Wirkung von Inkretinen ist nicht auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt. So werden ihnen auch antiinflammatorische, proliferative und antioxidative Eigenschaften zugeschrieben. Diese werden wahrscheinlich über die Down-Regulation von proinflammatorischen Zytokinen und Entzündungszellen vermittelt.³ Der Abbau von physiologischen Inkretinen erfolgt innerhalb von Minuten über das Dipeptylpeptidase-4-Enzym (DPP-4), weswegen sie nicht für therapeutische Zwecke eingesetzt werden können.⁴ Pharmakologisch-therapeutisch eingesetzte „Glucagon-like peptide-1“-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) konnten durch Anbindung großer Proteinmoleküle die Halbwertszeit auf bis zu 7 Tage verlängern, was den Einsatz in der Medizin ermöglicht. Neben GLP-1-RA gibt es auch duale Wirkstoffe, wie Tirzepatid, die sowohl als GLP-1-RA als auch als „Gastrointestinales Peptid“-Rezeptor-Agonisten (GIP-RA) wirken und damit ihren Effekt auf den Glukosestoffwechsel potenzieren.^1,4 Die Entwicklung weiterer Wirkstoffe, wie dualer GLP-1-RA und Glukagon-Rezeptor-Agonisten (GCG-RA) sowie Triple-Rezeptor-Agonisten, ist derzeit noch Gegenstand der Forschung.⁵

Gastrointestinal produziertes GLP-1 und GIP gelangen physiologisch nicht über die Blut-Hirn-Schranke, können aber durch die Aktivierung von zirkumventrikulären Gehirnregionen, wie der Area postrema, auch zentrale Strukturen beeinflussen. Zusätzlich konnte auch gezeigt werden, dass GLP-1 direkt im zentralen Nervensystem, insbesondere im Hirnstamm, produziert wird. Auch die hohe Anzahl an GLP-1-Rezeptoren in Gehirnregionen gibt Hinweise darauf, dass Inkretine eine umfassendere Rolle spielen als anfangs angenommen.²

Zulassung und Anwendung in anderen Fachgebieten

Zugelassen sind GLP-1-RA und duale GLP-1-/GIP-Agonisten Stand 2025 für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, der Adipositas und in den USA auch für die Anwendung bei obstruktiver Schlafapnoe.⁶ Neben dem Effekt auf den Glukosestoffwechsel und der Gewichtsreduktion werden für Inkretine durch ihre antiinflammatorische Wirkung auch nephro- und neuroprotektive Eigenschaften sowie positive Einflüsse auf die Leber und das kardiovaskuläre System postuliert.^3,6

Anwendung von GLP-1-/GIP-Agonisten in der Psychiatrie

„On-label“: Adipositas in der Psychiatrie

Zahlreiche Studien konnten eine Reduktion des HbA_1c, des Körpergewichts und des Nüchtern-Glukosespiegels bei Patient:innen mit Diabetes mellitus Typ 2 unter GLP-1-RA oder dualen Agonisten feststellen.^7–10 Der gewichtsreduzierende Effekt – um bis zu 20,2% – konnte außerdem in den Studien STEP,^11–17 STEP-UP¹⁸ und SURMOUNT-5¹⁹ bei Patient:innen mit Adipositas (auch unabhängig von einem komorbiden Diabetes mellitus Typ 2) nachgewiesen werden.¹⁹

Adipositas ist von großer Bedeutung in der Psychiatrie. Insbesondere Patient:innen mit schweren psychiatrischen Erkrankungen, wie Schizophrenie, sind im Vergleich zur allgemeinen Population überproportional stark von Adipositas betroffen.^20,21 Bei dieser Patient:innengruppe werden unter anderem als beeinflussender Faktor für die hohe Prävalenz auch eine Antipsychotika-assoziierte Gewichtszunahme und metabolische Dysregulation angenommen.²² Adipositas kann die Lebenserwartung von Patient:innen mit schweren psychiatrischen Erkrankungen verkürzen. Zusätzlich kann es zu einer geringeren Adhärenz und zu vermehrtem Auftreten von komorbiden psychischen Beschwerden kommen, was wiederum eine Exazerbation der Grunderkrankung zur Folge haben kann.^22–24 Aufgrund dieser erheblichen Folgen für die Patient:innen ist es essenziell, die Gewichtszunahme und Adipositas so früh wie möglich zu behandeln.²⁰ Eine Vielzahl an Studien konnte feststellen, dass GLP-1-RA bei Patient:innen mit schweren psychiatrischen Diagnosen und Antipsychotika-assoziierter Gewichtszunahme oder Adipositas zu einer signifikanten Gewichtsreduktion führen und sich auch auf metabolische Prozesse, wie den Nüchternblutzuckerspiegel oder den Hüftumfang, positiv auswirken, ohne dabei eine Aggravierung der psychiatrischen Beschwerden auszulösen. Nach jetzigem Stand der Forschung stellen GLP-1-RA daher eine sichere und effiziente Möglichkeit für die Therapie von Adipositas bei Patient:innen mit psychiatrischen Diagnosen dar.^23,25–28

Der gewichtsreduzierende Effekt infolge des erhöhten Sättigungsgefühls und der daraus resultierenden Reduktion der Nahrungsaufnahme wird nach derzeitiger Auffassung unter anderem durch die Modulation des mesolimbischen Belohnungssystems bewirkt.²⁹ Es wird postuliert, dass GLP-1 die reizinduzierte Dopaminfreisetzung hemmt und gleichzeitig die basale Dopaminaktivität normalisiert, die beispielsweise im Rahmen von metabolischen Störungen, wie Insulinresistenz, beeinträchtigt sein kann.³⁰ Durch die Modulation des dopaminergen Systems soll es zu einer Verminderung des hedonistischen Werts des Belohnungsreizes sowie zu einer Reduktion von dessen Über- oder Unterbewertung kommen. Für die Patient:innen soll damit das Verlangen („Craving“) nach belohnenden Substanzen, wie beispielsweise hochkalorischen Lebensmitteln, und deren hedonistische Komponente, vermindert werden, ohne dass dabei die natürliche Funktion des Belohnungssystems eingeschränkt wird.²⁹

Dies ist insbesondere bei Patient:innen mit Binge Eating Disorder (BED), welches stark mit Adipositas assoziiert ist, von Vorteil.^31,32 Es wird postuliert, dass GLP-1-RA bei diesen Patient:innen nicht nur zu einer Normalisierung des Körpergewichts, sondern durch die Modulation des Belohnungssystems auch zu einer Reduktion des Binge-Verhaltens führen könnten. Eine zunehmende Anzahl an Studien konnte dies bereits beobachten.^31,33–36 Einzelne Fallberichte und Kohortenstudien konnten ebenfalls eine Reduktion der Binge-Episoden bei Patient:innen mit Bulimia nervosa (BN) feststellen.^32,37Aktuell fehlen allerdings noch randomisierte placebokontrollierte Studien, um klare Aussagen zur Effektivität und Sicherheit dieser Substanzgruppe in Bezug auf die Reduktion von Binge-Episoden treffen zu können.³¹

„Off-Label“ – potenzielle Anwendungsgebiete

Suchterkrankungen

Da auch bei Suchterkrankungen als wesentlicher und aufrechterhaltender Faktor eine Dysregulation des Belohnungssystems postuliert wird, ist es naheliegend, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten auch bei diesen Erkrankungsbildern therapeutischen Nutzen haben könnten.²⁹

Alkohol

Infolge von zunehmenden Berichten von Personen mit Alkoholkonsumstörung entstand sehr bald Interesse an einer Erforschung der Inkretine im Bereich der Alkoholkonsumstörung. So waren in Social-Media-Analysen verminderte Raten von Hospitalisierungen und vermindertes „Craving“ erhebbar.^38–43 Auch präklinische Tierstudien lieferten vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Reduktion der konsumierten Alkoholmenge und des Alkohol-„Cravings“ unter GLP-1-RA-Therapie.⁴⁴ Erste randomisierte Studien an Patient:innen mit Alkoholkonsumstörung zeigten in Studienpopulationen mit überwiegend erhöhtem BMI signifikante Effekte auf einige alkoholassoziierte Outcomes, wie die Getränke pro Tag, das „Craving“ nach Alkohol, nicht aber auf die Menge an Tagen, an denen Alkohol konsumiert wurde.^45,46 In der Subgruppe der normalgewichtigen Patient:innen konnten Klausen et al. keine signifikante Reduktion der Trinkmenge beobachten.⁴⁵

Nikotin

Präklinische Tierstudien berichten von signifikanten Effekten von GLP-1-RA-Therapie auf nikotinassoziierte Outcomes und Entzugssymptomatik (wie kompensatorische Hyperphagie).^44,47,48 Eine randomisierte Studie konnte eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von 7-Tage-Punktprävalenz-Abstinenz bei adipösen oder prädiabetischen Patient:innen feststellen. Zusätzlich zeigten sich eine Reduktion von Entzugssymptomen, geringeres Craving und ein niedrigeres Körpergewicht nach 6 Wochen Abstinenz.⁴⁹ Weitere Studien sind derzeit noch in Arbeit, um mehr Klarheit über das therapeutische Potenzial von GLP-1-RA bei Nikotinabhängigkeit zu bekommen.⁴⁴

Kokain, Opioide, Cannabis

Bei anderen Suchterkrankungen, wie Kokain-, Opioid- und Cannabisabhängigkeit, geben bisherige präklinische Studien und Beobachtungsstudien Hinweise auf einen möglichen therapeutischen Nutzen,^50–54 klinische Studien zeigen jedoch gemischte Ergebnisse.^53,55

Affektive Störungen und Angststörungen

Die Pathogenese von Depressionen ist nicht gänzlich geklärt, doch spielen dysregulierte Neurotransmittersysteme, Neuroinflammation und verminderte Neurogenese und -plastizität sowie eine Dysbiose des gastrointestinalen Mikrobioms höchstwahrscheinlich bedeutende Rollen. Es wird angenommen, dass GLP-1-RA durch ihre antiinflammatorischen und neuroprotektiven und -proliferativen Wirkung sowie die Verbesserung der Darmfunktion in viele der genannten pathophysiologischen Prozesse eingreifen könnten. Zusätzlich konnten unter GLP-1-RA ein erhöhtes Serotonin-Turnover und eine vermehrte Expression von 5-HAT-1A-Rezeptoren beobachtet werden.⁵⁶

Sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien konnten Hinweise auf einen antidepressiven Effekt gefunden werden, eine klare Aussage kann aufgrund der Heterogenität der Studien und der nicht-repräsentativen Studienpopulationen, die meist vor allem Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 oder Adipositas inkludieren, derzeit nicht getroffen werden.^57,58 Auch ein antimanischer beziehungsweise stimmungsstabilisierender Effekt sowie ein positiver Effekt auf die kognitive Funktion von GLP-1-RA bei Patient:innen mit affektiven Störungen werden diskutiert, sind allerdings noch Gegenstand der Forschung.^59,60

Zum therapeutischen Potenzial von GLP-1-RA bei Angststörungen gibt es bisher wenig Evidenz. Einige Tiermodelle und genetische Analysen berichten von einem protektiven Effekt in Bezug auf Angstzustände.^60,61 Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass akute Injektionen von GLP-1-RA im Gegensatz zu chronischen Gaben anxiogen wirken könnten.⁵⁶

Psychiatrisches Sicherheitsprofil und Suizidalität

Wie bereits erwähnt, konnten Studien zur Therapie von GLP-1-RA bei Patient:innen mit Diabetes mellitus Typ 2 oder Adipositas und komorbiden psychiatrischen Erkrankungen kein signifikant erhöhtes Aufkommen von psychiatrischen Komplikationen feststellen.^23,25–28 Eine mögliche Zunahme an suizidalen Ereignissen wurde hypothetisiert, retrospektive Datenauswertungen konnten allerdings eine signifikant reduzierte Rate an suizidalen Ereignissen feststellen und postulieren einen protektiven Effekt von GLP-1-RA oder GLP-1/GIP-RA.^62–65 Andere Studien wiederum konnten keinen Zusammenhang feststellen.^64,66,67 Derzeit kann laut FDA kein kausaler Zusammenhang zwischen Suizidalität und GLP-1-RA angenommen werden.⁶⁸ Es bedarf also weiterer Forschung, um mögliche Risiken oder protektive Effekte von GLP-1/GIP-Agonisten auf Suizidalität nachzuweisen.

Zu bedenken bei der Anwendung von GLP-1-RA sind mögliche negative Folgen bei Patient:innen mit bestimmten Essstörungen. So könnten die Nebenwirkungen, wie Erbrechen und Diarrhö, das Purging-Verhalten von Patient:innen mit BN potenzieren. Zusätzlich sollte man spezielle Vorsicht hinsichtlich eines potenziellen Missbrauchs dieser Substanzen bei Patient:innen mit restriktiven Essstörungen walten lassen. Insbesondere Patient:innen mit atypischer Anorexia nervosa, die mit einem normalen oder erhöhten BMI einhergeht, sind gefährdet, da bei diesen Patient:innen die Essstörung häufig unerkannt bleibt.⁶⁹ Die Beurteilung der Sicherheit einer GLP-1-RA-Therapie bei Patient:innen mit psychiatrischen Erkrankungen sollte individualisiert erfolgen. Klare Aussagen können aufgrund der limitierten Anzahl an hochqualitativen Studien derzeit nicht getroffen werden, die vorläufigen Ergebnisse der derzeitig vorhandenen Literatur liefern allerdings Hinweise auf ein geringes psychiatrisches Nebenwirkungsprofil dieser Substanzgruppe.

Fazit

GLP-1-RA und duale GIP/GLP-1-RA stellen laut derzeitigem Wissensstand wichtige Innovationen für die Behandlung von einigen metabolischen Erkrankungsbildern dar und werden potenziell zukünftig die Behandlung einer Vielzahl an anderen somatischen Erkrankungen verändern. Auch im Bereich der Psychiatrie zeigt eine zunehmende Zahl an Studien das mögliche therapeutische Potenzial dieser Substanzgruppe bei der Behandlung verschiedenster psychiatrischer Diagnosen. Weitere Forschung wird benötigt, um die Einsatzgebiete in der Psychiatrie konkretisieren zu können und die psychiatrische Sicherheit von GIP/GLP-1-Rezeptor-Agonisten umfassend zu untersuchen.

Literatur: