Neue Wege bei Bronchiektasen mit DPP-1-Inhibitoren

Bei Bronchiektasen werden vermehrt neutrophile Granulozyten in den Atemwegen nachgewiesen, die Serinproteasen freisetzen und so das Gewebe schädigen. Innovative Therapien wie der erste zugelassene DPP-1-Inhibitor setzen nun bei der neutrophilen Inflammation als zentralem pathophysiologischem Mechanismus an.

Bronchiektasen sind irreversible Erweiterungen der Bronchien und gehen mit vermehrtem Husten mit Sputumproduktion sowie wiederkehrenden pulmonalen Infektionen und Exazerbationen einher. Die Erkrankung ist heterogen, u.a. durch verschiedene Ätiologien wie etwa primäre ziliäre Dyskinesie, Asthma, COPD und postinfektiöse Folgen. Neutrophile Granulozyten sind zentrale Treiber des Krankheitsverlaufs und tragen durch ihre Granula und deren antimikrobielle Aktivität zu einem Fortschreiten der Erkrankung bei. Die Bedeutung der Entzündungszellen für die Pathogenese und neue Therapieoptionen beleuchtete OA Dr. Pontus Mertsch, Pneumologe am LMU Klinikum München.

Chronische Entzündung als Schlüsselkomponente

„Die chronische neutrophile Inflammation ist ein zentraler Bestandteil der Pathophysiologie, der in den letzten Jahren immer mehr erforscht und immer besser verstanden wurde“, erklärte Mertsch. 2015 wurde in einer Studie mit 152 Patient:innen mit stabilen Bronchiektasen der Einfluss der Neutrophilen auf die Erkrankung näher untersucht.¹ Die Analyse konnte zeigen, dass eine Zunahme der Neutrophilen in den Atemwegen mit einem Lungenfunktionsverlust und Fortschreiten der Bronchiektasie korreliert.

Im wissenschaftlichen Fokus stehen die Granula in den neutrophilen Abwehrzellen, die verschiedenste Aufgaben übernehmen, z.B. die Abtötung von Pathogenen, die Rekrutierung von Immunzellen und die Verstärkung der Neutrophilenmobilisation. Die Granula enthalten u.a. Serinproteasen („neutrophil serine proteases“; NSP), die Pathogene wie Bakterien, aber auch die extrazelluläre Matrix schädigen können. Mertsch: „Daher ist es wichtig, dass dieses Entzündungsgeschehen reguliert ist.“

Sobald nämlich chronisch erhöhte NSP-Spiegel jene der schützenden Antiproteasen übersteigen, kann es zu einem Teufelskreis mit der strukturellen Zerstörung der Lunge, Schleimhautdefekten, einer erhöhten Infektionsanfälligkeit und einer Verschlechterung des klinischen Verlaufs bzw. zu vermehrten Exazerbationen kommen.² So wird eine hohe NSP-Aktivität mit einer Zunahme des Schweregrads und des zukünftigen Risikos von Exazerbationen bei Bronchiektasien in Verbindung gebracht.³ Eine andere Studie zeigte, dass als Folge die Apoptose bei Bronchiektasen verlängert und die bakterielle Phagozytose verringert wird, d.h. laut Mertsch vereinfacht, „das Abtöten von Bakterien wird weniger effizient“.⁴

Welche Therapie unterbricht den Teufelskreis?

Makrolide und ICS

Bei Bronchiektasen wird die Langzeit-Makrolidtherapie „off-label“ mit einer guten Evidenz empfohlen, „im Sinne einer antiinflammatorischen bzw. immunmodulierenden und weniger als antibiotische Dauertherapie“, so Mertsch.⁵ Eine Metaanalyse von individuellen Daten von 340 Patient:innen aus drei Makrolidstudien zeigte eine 49%ige Reduktion der Exazerbationsfrequenz und eine Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Exazerbation.⁶

Abgeraten wird von einer Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS). Das unterstreichen aktuelle Daten aus dem europäischen Bronchiektasen-Register (The European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration; EMBARC) mit 19324 Patient:innen. 52,3% davon erhielten ICS, 37,5% ohne Leitlinienindikation (nach Ausschluss von Asthma, COPD, allergischer bronchopulmonaler Aspergillose).⁷ „Das bedeutet, diese 37,5% hatten kein Asthma, keine COPD, wobei ICS sinnvoll wären“, so Mertsch. Nur bei den Patient:innen mit erhöhten Eosinophilenzahlen konnte ein positiver Einfluss der ICS auf die Exazerbationsrate oder Hospitalisierungsfrequenz registriert werden.

DPP-1-Inhibitor Brensocatib

Seit 2025 ist Brensocatib, ein Dipeptidylpeptidase-1(DPP-1)-Inhibitor, für die Therapie von nicht durch zystische Fibrose bedingten Bronchiektasen zugelassen. DPP-1 (oder Cathepsin C; CatC) ist für die Aktivierung proinflammatorischer NSP während der Neutrophilenreifung im Knochenmark verantwortlich. Durch die Hemmung der DPP-1 reduziert Brensocatib die Aktivität von neutrophiler Elastase, Cathepsin G (CatG) und Proteinase3, die wesentlich an der Pathogenese der Bronchiektasen beteiligt sind.

Die Zulassung basiert auf den positiven Daten der Phase-III-Studie ASPEN.⁸ Darin wurden 1680 erwachsene Patienten von durchschnittlich 60 Jahren und 41 adoleszente Proband:innen eingeschlossen, die mitzwei unterschiedlichen Dosierungen (10 und25mg) über ein Jahr therapiert wurden. Alsprimärer Endpunkt wurde die Reduktion der Exazerbationen analysiert. Sowohl in der 10- als auch in der 25-Milligramm-Dosis kam es zu einer Reduktion der Exzazerbationsfrequenz um knapp 20% im Vergleich zu Placebo und auch zu einem reduzierten Abfall der Lungenfunktion. „In den USA sind beide Dosen durch die FDA zugelassen worden, in Europa nur die 25-Milligramm-Dosis“, so Mertsch. Langfristig gesehen besteht die Hoffnung, mit der Therapie die Prognose der Patient:innen zu verbessern und eventuell auch strukturelle Veränderungen im Sinne eines reduzierten Funktionsverlusts des Gewebes bewirken zu können, da zudem eine Abnahme von Mucus Plugging im CT nachgewiesen wurde.

Brensocatib ist nicht der einzige DPP-1-/CatC-Inhibitor: Verducatib und HSK31858 werden gerade in Phase-III-Studien bei Patient:innen mit Bronchiektasen untersucht.^9,10 „Das bedeutet, hier wird in den nächsten Jahren noch einiges kommen, u.a. auch Langzeitdaten zur Therapie und Prädiktoren des Therapieansprechens“, so Mertsch.

Aktuelle Therapieempfehlungen und zukünftige Erwartungen

In die aktuellen ERS-Therapieempfehlungen vom Dezember 2025 wurde Brensocatib noch nicht aufgenommen.¹¹ „Es wird interessant, an welcher Stelle der Wirkstoff im therapeutischen Algorithmus eingegliedert wird“, so Mertsch. Für die Zukunft sei zu klären, welche Patient:innen besonders von der neuen Wirkstoffklasse profitieren. „Ich denke, hier brauchen wir in Zukunft neben den klinischen Einschätzungen auch noch konkrete Biomarker. Interessant wäre zudem, zu wissen, welche Dosis-Wirkungs-Beziehung es gibt und wie der Effekt auf die einzelnen Proteasen genau ist, um diesen Mechanismus noch besser zu verstehen.“ Wichtig sei neben den Langzeitdaten auch die Analyse der Wirksamkeit von DPP-1-Inhibitoren in frühen Krankheitsstadien, was bei den Studien mit Verducatib bereits gemacht werde, wie Mertsch abschließend erklärte.