20 Jahre JATROS Pneumologie – 20 Jahre COPD

Die Entwicklung des Wissens über COPD und ihre Komponenten – Emphysem, chronische Bronchitis und asthmatische Bronchitis – erstreckt sich über 200 Jahre. Das Stethoskop und das Spirometer wurden schon früh zu wichtigen Instrumenten der Diagnose und Beurteilung. In den letzten 20 Jahren hat sich vor allem im Bereich der medikamentösen COPD-Behandlung einiges getan.

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist heute eine der drei häufigsten Todesursachen weltweit, und 90% dieser Todesfälle treten in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen auf. COPD stellt also für die öffentliche Gesundheit eine wichtige Herausforderung dar, die sowohl vermeidbar als auch behandelbar ist. COPD ist eine der Hauptursachen für chronische Morbidität und Mortalität und es wird prognostiziert, dass diese aufgrund der anhaltenden Exposition gegenüber COPD-Risikofaktoren und der Alterungder Bevölkerung zunehmen wird.¹ Die frühzeitige Erkennung und Vorbeugung sowie die Behandlung der sich abzeichnenden Krankheitsstadien sind daher essenziell.

Die Spirometrie ist nach wie vor das wirksamste Mittel zur Erkennung und Beurteilung des Verlaufs der COPD und des Ansprechens auf die Therapie, wird aber auch in Österreich nur unzureichend eingesetzt. Das Wissen über die Pathogenese, den Verlauf und die Prognose sowie neue Therapieansätze haben unser Verständnis dieser wichtigen klinischen Entität jedoch erheblich verbessert, sodass dieser fortschreitenden Erkrankung zumindest entschlossen entgegengetreten werden kann.

200 Jahre zuvor

Die Anfänge unseres klinischen Verständnisses der chronischen Bronchitiskomponente der COPD gehen auf Badham zurück, der bereits zu Beginn des 18. Jahrhunderts das Wort „Katarrh“ für den chronischen Husten verwendete und die Schleimhypersekretion als Kardinalsymptom erkannte.^{2, 3}

Eine bahnbrechende Entwicklung war die Erfindung des Spirometers durch John Hutchinson im Jahr 1846, das für die Diagnose und Behandlung der COPD von zentraler Bedeutung ist. Das Instrument von Hutchinson maß allerdings nur die Vitalkapazität.^{2, 4} Es dauerte weitere 100 Jahre, bis Tiffeneau das Konzept der zeitlichen Vitalkapazität als Maß für den Luftstrom hinzufügte und die Spirometrie als Diagnoseinstrument so vervollständigte.⁵Gaensler führte auf der Grundlage der Arbeiten von Tiffeneau das Konzept des Luftgeschwindigkeitsindex und später der forcierten Vitalkapazität ein, das die Grundlage für die Maßeinheiten FEV₁ und FEV₁/FVC in Prozent bildet.^{6, 7}

In den darauffolgenden Jahren wurden zahlreiche wissenschaftliche Konferenzen zum Thema COPD abgehalten, die einerseits die Grundlagen für unsere heutigen Definitionen bilden, andererseits neue Konzepte für die Behandlung des akuten Lungenversagens, die häusliche Pflege und Rehabilitation, die derzeit verwendeten pharmakologischen Wirkstoffe und das Konzept des ambulanten Sauerstoffs bei der Behandlung der fortgeschrittenen COPD vorstellten.²

Die Entdeckung des natürlichen Verlaufs der COPD

Ab 1965 beschäftigten sich verschiedenste Forschungsgruppen mit den Mechanismen, die hinter der COPD stecken. Unter Verwendung eines künstlichen Thorax zur Beatmung frischer postmortaler Lungen konnten Forscher zahlreiche physiologische Indizes messen, darunter FEV₁, FVC, den maximalen mittleren exspiratorischen Fluss, Restvolumen und Stickstoffauswaschung, um die physiologische Ausprägung von Läsionen der kleinen Atemwege zu untersuchen.^8–10 Damals konnte gezeigt werden, dass ein dynamischer Atemwegskollaps der zentralen Atemwege mit einer Verringerung des FEV₁ verbunden ist.

Auch das Rauchen als „Ursache des Übels“ wurde identifiziert: Charles Fletcher widmete sein Leben der Erforschung des natürlichen Verlaufs der COPD. Er erkannte die Risiken des Rauchens und den beschleunigten Rückgang des FEV₁ bei symptomatischen Rauchern¹¹ – hingegen auch, dass ein Rauchstopp die Geschwindigkeit des FEV₁-Rückgangs verlangsamt.¹² Damit wurde die wissenschaftliche Grundlage für die Raucherentwöhnung in jedem Krankheitsstadium geschaffen.

Ab den 80er-Jahren war dann klar: Der natürliche Verlauf der COPD beginnt mit komplexen biochemischen und zellulären Vorgängen in den kleinen Atemwegen und den angrenzenden Alveolen. Früh im Verlauf führt die Schädigung der Struktur zu einem Verlust des elastischen Rückstoßes.⁹ Die Lunge beginnt sich zu vergrößern, und die FVC nimmt zu.^{2, 9} Dies führt zu frühen physiologischen Veränderungen, die durch einfache Spirometrie leicht festgestellt werden können.¹³

Erst ab den 1990er-Jahren wurde die COPD als systemische Erkrankung wahrgenommen, die einen Risikofaktor für die Entwicklung von Komorbiditäten wie z.B. kardiovaskulären Erkrankungen, aber auch Osteoporose darstellt.²

Behandlung damals und heute

Vor 50 Jahren waren die einzigen Therapien für COPD Antibiotika gegen Lungenentzündung, Kaliumjodid als Schleimlöser und Kombinationspräparate, die Ephedrin, eine kleine Menge Theophyllin und eine geringe Menge eines Beruhigungsmittels gegen die Nebenwirkungen von Ephedrin enthielten.² In den frühen 1960er-Jahren begann man, Isoproterenol zu inhalieren. Damals galt Sauerstoff als kontraindiziert, und Sport war aus Angst vor einer Überlastung des rechten Herzens verboten. Kortikosteroide wurden fast nie eingesetzt, auch nicht bei Exazerbationen der COPD. Eine Arbeit von Noehren aus den frühen 1960er-Jahren gab neue Hoffnung, dass zumindest einige Behandlungen bei Emphysemen von Nutzen sein könnten.¹⁴ Darin wurden sowohl medizinische als auch chirurgische Therapieansätze beschrieben.

Heute wird der COPD mit pulmonaler Rehabilitation, dem systematischen Einsatz von bronchoaktiven Medikamenten, aber auch mit Langzeit-Sauerstofftherapie (LTOT) und im schlimmsten Fall Lungenvolumenreduktionschirurgie versucht entgegenzuwirken.

20 Jahre COPD, 20 Jahre GOLD

Ein Meilenstein in der länderübergreifenden Bekämpfung der COPD war die Gründung der Global Initiative of Obstructive Lung Disease (GOLD). Vor fast genau 20 Jahren, im Jahr 2001, wurde von der WHO und dem NHLBI diese Initiative ins Leben gerufen, die sowohl den Diagnose- als auch den Therapiealgorithmus aufgearbeitet hat.¹⁵

Die Anfänge

Im ersten GOLD-Bericht 2001 wurde eine neue Klassifizierung des Schweregrads der COPD auf der Grundlage verschiedener FEV₁-Schwellenwerte, einschließlich des Vorliegens oder Nichtvorliegens einer chronischen Ateminsuffizienz, zusammen mit wichtigen Therapieempfehlungen eingeführt.¹⁵ Zusätzlich zu den vier GOLD-Hauptkategorien (leicht, mittelschwer mit zwei Varianten [a und b] und schwer) gab es die GOLD-0-Stufe „at risk“, die durch das alleinige Vorhandensein von chronischem Husten und Sputum bei normaler Spirometrie definiert war und eine einzigartige Möglichkeit bot, Personen zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für COPD haben und so mit einer erhöhten Sensibilisierung der Gesundheitsdienstleister einhergehen sollte. Die Behandlung stützte sich bei milder COPD auf SABA, ab der moderaten Stufe kamen weitere Bronchodilatatoren und ICS dazu, aber auch zur pneumologischen Rehabilitation wurde geraten. Bei schwerer COPD wurde im ersten GOLD-Bericht zusätzlich zur LTOT geraten und auch chirurgische Optionen sollten bedacht werden.¹⁵

Im zweiten GOLD-Bericht, der 2006 veröffentlicht wurde, basierte die Schweregradeinteilung der COPD weiterhin allein auf den spirometrischen Werten, die im Wesentlichen unverändert blieben. Hervorzuheben ist jedoch, dass GOLD 0 nicht mehr berücksichtigt wurde, da es keine ausreichenden Belege dafür gab, dass Personen, die GOLD 0 erfüllen, zwangsläufig zu GOLD 1 übergehen. Die Bedeutung der Botschaft für die öffentliche Gesundheit, dass das Vorhandensein von Husten und Sputum abnormal ist, blieb jedoch unverändert.¹⁵

GOLD 2011- 2022

Der GOLD-Bericht 2011, der 2013 veröffentlicht wurde, stellte eine wesentliche Entwicklung dar, da er zum ersten Mal hervorhob, dass sich die Ziele der COPD-Behandlung auf die von den Patienten angegebenen Hauptergebnisse konzentrieren sollten: Symptome und Exazerbationen. In diesem überarbeiteten Dokument wird eine Bewertung der Symptome, der Lungenfunktion, des Risikos für Exazerbationen und der Komorbiditäten empfohlen. Eine systematische Beurteilung der COPD ist notwendig, um eine ausreichende Qualität des COPD-Managements zu gewährleisten. Hinsichtlich der Symptomerhebung empfahl GOLD die Verwendung des modifizierten Medical Research Council (mMRC) oder des COPD Assessment Test (CAT).¹⁵

2017 wurde der GOLD-Bericht von 2011 verfeinert. Man erkannte, dass sich die Einschränkung des Luftstroms und das Exazerbationsrisiko in ihrer Vorhersagekraft für das Risiko von Exazerbationen unterscheiden. Daher wurde die spirometrische Bewertung von der Beurteilung der Symptome und der Exazerbationsanamnese getrennt, während die pharmakologische Behandlung nur noch auf den beiden letztgenannten Komponenten beruht (Abb.1 und 2). Mit dem GOLD-Bericht 2017 war der SABA-Einsatz nun endgültig Geschichte und man stützte die Behandlung auf LAMA, LABA und ICS.¹⁵

Im aktuellen GOLD-Bericht 2022 werden die COPD-Patienten zusätzlich nun schwerpunktmäßig in Patienten mit Dyspnoe und Patienten mit Exazerbationen eingeteilt. Wenn die initiale pharmakologische Therapie (Abb. 2) nicht greift, wird die Therapie gemäß den Empfehlungen für die beiden Gruppen gehandhabt. Auch für den Einsatz von ICS gibt es nun spezialisierte Empfehlungen, die unter anderem auf dem Eosinophilenwert im Blut basieren (Tab. 1).¹⁶

Zukunft der COPD: neue therapeutische Ziele

Die Ätiologie der COPD wird nicht nur durch Umweltnoxen, sondern auch von genetischen und epigenetischen Prädispositionen sowie von pränatalen und frühkindlichen Entwicklungsstörungen der Lunge beeinflusst, die zur Ausprägung von unterschiedlichen Phänotypen der COPD beitragen können. Patienten werden demnach nach bestimmten Kriterien eingeteilt – zum Beispiel danach, ob sie häufige Exazerbationen haben, eine Hyperinflammation aufweisen oder zum pulmonal-vaskulären Phänotyp zählen. Aktuell wird versucht, über die LABA/LAMA/ICS-Therapie hinaus jeden dieser Patienten individuell – mit Rücksicht auf den Phäno- und wenn möglich den Endotyp – zu behandeln.¹⁷

Im Fokus der Forschung steht zurzeit einerseits die Behandlung der Inflammation: Es wurde zwar mehrfach versucht, mit monoklonalen Antikörpern gegen Entzündungsmediatoren vorzugehen, leider jedoch wenig erfolgreich. Um die Forschung diesbezüglich zu optimieren, orientiert sich die Wissenschaft nun verstärkt an den Ansätzen aus der Asthmatherapie, bei der die Phänotypisierung weiter fortgeschritten ist. Ein aktueller Ansatz konzentriert sich z.B. auf die Hemmung der globalen Inflammation durch IL-33.¹⁸ Ein anderer Schwerpunkt der Grundlagenforschung fokussiert auf die Inhibierung von Lymphotoxin-β-Rezeptoren (LTβR), die in Immunzellen bei COPD erhöht sind.¹⁹

Andererseits versucht man, weiteren zentralen Pathomechanismen der COPD wie dem oxidativen Stress entgegenzuwirken, aber auch an „drug repurposing“ wird derzeit geforscht.¹⁷

Es bleibt also spannend, aber eines ist gewiss – hier wird sich in den kommenden 20 Jahren noch einiges tun.

Literatur: