Nivolumab plus Chemotherapie als Standard-Erstlinientherapie bestätigt

Patienten mit fortgeschrittenem HER2-negativen Magenkarzinom hatten in der letzten Dekade mit einer Erstlinien-Chemotherapie eine schlechte Überlebenserwartung von unter einem Jahr. Mit Nivolumab plus Chemotherapie kann die Prognose verbessert werden, so das Ergebnis der CheckMate-649-Studie.

Die dreiarmige CheckMate-649-Studie untersuchte den Nutzen der zusätzlichen Gabe von Nivolumab zu einer Chemotherapie (XELOX oder FOLFOX; n=789) gegenüber der alleinigen Chemotherapie (n=833) und der immuntherapeutischen Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab (n=409) in der ersten Therapielinie. Die beim Jahreskongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) präsentierte Auswertung wurde mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten im Nivolumab plus Chemotherapie-Arm und 35,7 Monaten im Nivolumab plus Ipilimumab-Arm durchgeführt. Das Studienkollektiv bestand hauptsächlich aus Patienten mit Magenkarzinom (70%) in einem medianen Alter von 61 bzw. 62 Jahren. 36–40% der Patienten wiesen Lebermetastasen auf. Der PD-L1 CPS betrug bei 58–61% der Patienten ≥5 und bei 16–17% exprimierten die Tumorzellen PD-L1 in einer Größenordnung ≥1%. Nur bei 2–3% der Patienten wiesen die Tumoren eine hohe Mikrosatelliteninstabilität auf (MSI-high). Die mediane Therapiedauer betrug 6,8 Monate für Nivolumab plus Chemotherapie, 4,9 Monate für die alleinige Chemotherapie und 1,9 Monate für Nivolumab plus Ipilimumab. Nahezu alle Patienten hatten die Therapie zum Zeitpunkt der Auswertung abgebrochen, hauptsächlich aufgrund eines Tumorprogresses (63–72%) und in 8%, 6% bzw. 19% aufgrund von Nebenwirkungen. Für das Gesamtüberleben (OS) wurde für Patienten mit einem PD-L1 CPS ≥5 eine Verlängerung durch die zusätzliche Gabe von Nivolumab zur Chemotherapie von median 11,1 auf 14,4 Monate beobachtet (HR: 0,70; 95% CI: 0,61–0,81). Die 12- und 24-Monats-OS-Raten lagen bei 57% versus 46% und 31% versus 19%. Für alle zu Nivolumab plus Chemotherapie bzw. Chemotherapie randomisierten Patienten betrug das mediane OS 13,8 versus 11,6 Monate (HR: 0,79; 95% CI: 0,71–0,88). Mit der längeren Nachbeobachtungszeit wurde auch der Unterschied bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) bestätigt. In der PD-L1 CPS ≥5-Population wurde das mediane PFS durch die zusätzliche Nivolumab-Gabe von 6,1 auf 8,1 Monate verlängert (HR: 0,70; 95% CI: 0,60–0,81). Nach 12 Monaten lebten 37% versus 23% und nach 24 Monaten 19% versus 11% der Patienten ohne Progress. Für alle in diese Studienarme randomisierten Patienten betrug das mediane PFS 7,7 versus 6,9 Monate (HR: 0,79; 95% CI: 0,70–0,89) und die 12- bzw. 24-Monats-PFS-Raten 33% versus 24% bzw. 16% versus 10%. Ein Ansprechen (ORR) wurde bei 60% versus 45% der Patienten mit PD-L1 CPS ≥5 sowie 58% versus 46% bei allen randomisierten Patienten unter Nivolumab plus Chemotherapie bzw. alleiniger Chemotherapie gesehen. Die Dauer des Ansprechens (DOR) war mit 9,7 versus 7,0 bzw. 8,5 versus 6,9 Monaten im Nivolumab-Arm verlängert. Von der Nivolumab-Therapie profitierten sowohl Patienten mit Mikrosatelliten-stabilen als auch Mikrosatelliten-instabilen Tumoren, wobei bei Letzteren der Nutzen größer war. Wenn auch zum Teil numerisch verschieden, konnte kein statistisch signifikanter Vorteil von Nivolumab plus Ipilimumab versus Chemotherapie bezüglich des OS oder des PFS beobachtet werden. Die Ansprechraten waren höher unter Chemotherapie, die Dauer des Ansprechens aber länger unter Nivolumab plus Ipilimumab. Nur in der Subgruppe der Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität war das Gesamtüberleben unter Nivolumab plus Ipilimumab signifikant länger als unter Chemotherapie (HR: 0,28; 95% CI: 0,08–0,92) und es wurde zudem eine höhere Ansprechrate festgestellt (70% versus 57%). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale für die Therapie mit Nivolumab plus Chemotherapie oder Nivolumab plus Ipilimumab identifiziert.