Der Einfluss des vaginalen Mikrobioms auf die HPV-Infektion

Die Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) stellt weiterhin ein grosses medizinisches Problem dar, da sie die Entstehung von Tumoren begünstigen kann – insbesondere im Bereich der Zervix, aber auch im Oropharynx und in anderen Körperregionen. Neben bekannten Kofaktoren für die Entwicklung dieser virus-assoziierten Karzinogenese (z.B. Immunstatus etc.) hat daszervikovaginale Mikrobiom ebenfalls eine Funktion: Die Dominanz bestimmter Laktobazillen wirkt offensichtlich protektiv und unterstützt das Verschwinden der Infektion, wohingegen der Verlust der Laktobazillusdominanz und der Nachweis unphysiologischer Anaerobier die Persistenz der Infektion und die Progression zu Tumorvorstufen begünstigen. Dies eröffnet, neben der präventiven Impfung, neue therapeutische Strategien, die die Normalisierung des zervikovaginalen Mikrobioms zum Ziel haben.

Mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa 80% ist das HP-Virus die global häufigste sexuell übertragbare Krankheit.¹ HPV steht in Zusammenhang mit etwa 5,2% der gesamten Krebserkrankungen weltweit.² Im Jahr 2018 wurden etwa 690000 Fälle von verschiedenen Karzinomtypen registriert, die in Verbindung mit HPV standen.³ Hierzu zählen unter anderem das Analkarzinom, Oropharynxkarzinome sowie mit der häufigsten Assoziation das Zervixkarzinom.

Es sind mehr als 200 HPV-Subtypen bekannt, welche in «high risk» (HR) und «low risk» (LR) unterschieden werden.⁴ Zu den LR-Typen gehören unter anderem HPV 6 und 11. Diese verursachen vor allem benigne Läsionen wie genitale Warzen oder Condylomata acuminata.⁵ Eine persistierende Infektion mit den HR-Typen ist eine conditio sine qua non für die Entstehung eines Zervixkarzinoms. Die höchste Prävalenz in zervikalen Läsionen haben HPV 16 und 18 mit etwa 77%.⁶ Eine Infektion mit HR-HPV kann in nahezu jedem Zervixkarzinom nachgewiesen werden.^7,8 Die Entwicklung von Infektionen über zervikale intraepitheliale Neoplasien (CIN) hin zum Zervixkarzinom ereignet sich über einen längeren Zeitraum. Die vermutete Dauer variiert in der Literatur, da der Zeitpunkt der Erstinfektion mit HPV nur schwer nachvollzogen werden kann. Jedoch kann von etwa 10–20 Jahren ausgegangen werden, die zwischen Infektion und Karzinom vergehen.⁸

Der Grossteil der vaginalen Infektionen mit HPV ist transient, sodass die Patientinnen nach durchschnittlich 12 Monaten negativ im HPV-Polymerase-Chain-Reaction(PCR)-Test sind. Diese transienten Infektionen verlaufen meist asymptomatisch. Teilweise persistiert das Virus jedoch und im Verlauf entstehen CIN-Läsionen. Hier werden drei aufeinanderfolgende Stadien unterschieden,⁹ welche sich in Richtung Zervixkarzinom entwickeln können.

Bei einer Persistenz integriert sich das Virus in das Genom der Wirtszelle, sodass unter anderem die viralen Onkoproteine E6 und E7 produziert werden. Diese führen zu einer Dysregulation des Zellzyklus, indem sie die Einleitung der Apoptose verhindern und den ungehemmten Eintritt in den Zellzyklus verursachen.¹⁰ Hierdurch sind sie an der Transformation der Wirtszelle in eine maligne Tumorzelle beteiligt.⁸

Obgleich fast jede Frau mit HPV in Kontakt kommt, scheint nur etwa ein Drittel für eine Infektion empfänglich zu sein; darüber hinaus verschwinden in etwa 75–90% HPV-Infektionen wieder („Clearance“).¹¹ Das bedeutet, dass eine HPV-Infektion alleine nicht zur Entwicklung eines Zervixkarzinoms führen kann. Frauen, bei denen das Virus wieder verschwindet und die eine normale Zytologie haben, entwickeln nur in sehr seltenen Fällen eine Tumorvorstufe (CIN).^12,13

Vielfältige Faktoren sind mit der HPV-Clearance in Verbindung zu bringen, wie Hygienegewohnheiten, Anzahl der Sexualpartner, Immunstatus und vieles mehr.¹⁴ In letzter Zeit wurden aber auch Verbindungen zur bakteriellen Besiedlung der zervikovaginalen Schleimhaut beschrieben, die einen möglichen Kofaktor für das Verschwinden bzw. das Verbleiben („Persistenz“) von HPV-Infektionen darstellen.¹⁵

Vaginales Mikrobiom

Mithilfe der Anwendung von Next-Generation-Sequencing (NGS) konnten verschiedenste Mikrobiome deutlich genauer und kosteneffizienter untersucht werden. Dies fand auch Anwendung in der Erforschung des vaginalen Mikrobioms.¹⁶ Hier wurde eine Einteilung des vaginalen Mikrobioms in sogenannte «community state types» (CST) vorgenommen. Ein CST beschreibt das Muster der Bakterien des vaginalen Mikrobioms, wobei auf die Quantität der einzelnen und vor allem der vorherrschenden Spezies (die sogenannte Abundanz) geachtet wird; darüber hinaus ist die Diversität eine relevante Grösse, die die Vielfalt der nachgewiesenen Spezies beschreibt.¹⁷ Die fünf wesentlichen CST sehen wie folgt aus:^17,18

• CST I: Dominanz von Lactobacillus crispatus

• CST II: Dominanz von Lactobacillus gasseri

• CST III: Dominanz von Lactobacillus iners

• CST IV: nicht von Laktobazillen dominiert, sondern mit hoher Diversität an Anaerobiern wie Gardnerella und Prevotella

• CST IVa: zum grossen Teil Lactobacillus spp. mit verschiedenen Spezies obligater Anaerobier wie Anaerococcus, Cornybacterium, Finegoldia

• CST IVb: vorwiegend BV-assoziierte Keime, wie Snearhia, Gardnerella, Mobinculus; CST V: Dominaz von Lactobacillus jensenii.

Die aktuelle Klassifikation („Valencia classification“) unterscheidet die CST teilweise in weitere Unterklassen.¹⁹

CST I wird eine protektive Rolle gegen Pathogene zugesprochen und sie wird als robusteste Besiedlung angesehen.²⁰ Ein Mikrobiom mit CST II bzw. V ist bereits etwas weniger stabil als CST I, gilt aber ebenfalls als protektiv gegen pathologische Keime.²¹ Im Gegensatz dazu findet sich bei CST III ein höheres Grundlevel an entzündlicher Aktivität, was einen leichteren Übergang zu einem diverseren Mikrobiom ermöglicht.²¹ CST IV beschreibt die nicht Laktobazillen-dominierten Mikrobiome. Hierbei wird unterschieden in IVa und IVb. CST IVa ist häufig assoziiert mit niedrigem Nugent Score, während IVb vermehrt einen hohen Nugent Score aufweisen.¹⁸ Dementsprechend fallen unter CST IVb in der Regel auch Patientinnen mit einer bakteriellen Vaginose.

Bakterielle Vaginose

Es ist bereits länger bekannt, dass auffällige zytologische Befunde gehäuft bei Frauen mit veränderter vaginaler Flora gefunden werden,²² was auf eine Verbindung von bakterieller Vaginose (BV) und HPV-Infektion hinweist.

Eine BV ist definiert als Ungleichgewicht der vaginalen Flora. Die protektive Besiedlung durch Laktobazillen nimmt ab, mit gleichzeitiger Besiedlung durch pathogene Bakterien wie Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Sneathiea spp. oder Fannyhessea (Atopobium) vaginae.²³ Am häufigten wird jedoch Gardnerella vaginalis bei Patientinnen mit einer BV gefunden.

Patientinnen stellen sich häufig mit Symptomen wie Juckreiz oder Dysurie auf. Auch eine Dyspareunie, also Schmerzen beim Geschlechtsverkehr, können auftreten.²⁴

Eine BV geht mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Folgeerkrankungen und Komplikationen einher, meist durch ein Aufsteigen der Infektion. Laut Swidsinski et al. entwickeln betroffene Patientinnen mit einem 1,53-fachen erhöhten Risiko eine «pelvic inflammatory disease». Unter dem Begriff «pelvic inflammatory disease» werden entzündliche Erkrankungen des weiblichen oberen Genitaltraktes zusammengefasst. Einen grossen Einfluss hat das Bestehen einer BV auch auf die Fertilität, denn Patientinnen leiden unter einem 3,3-fach erhöhten Risiko, infertil zu sein. Falls Patientinnen dennoch schwanger werden, ist das Risiko für einen Spätabort 6,32-fach und für eine Frühgeburt um den Faktor 2,16 erhöht.²⁵

Dysbiose und HPV-Infektion

Di Paola et al. konnten zeigen, dass Patientinnen mit einer Besiedlung von Keimen, die für eine bakterielle Vaginose typisch sind, inklusive Gardnerella vaginalis, ein erhöhtes Risiko für eine HPV-Persistenz zeigten.²⁶ Dies könnte durch eine durch Gardnerella vaginalis verursachte lokale Immunsuppression verursacht werden.²⁷ Zudem wurden bei Patientinnen mit BV auch vermehrt proinflammatorische Zytokine festgestellt, was die lokale Entzündungsreaktion bei der HPV-Infektion zusätzlich befeuert.^28,29 Ein weiterer Mechanismus ist die Bildung von Biofilmen. Diese haben eine schützende Wirkung auf Gardnerella vaginalis, sodass deutliche bis zu 5-fach höhere Konzentrationen von H₂O₂ sowie 4- bis 8-fach höhere Konzentrationen von Laktat toleriert wurden. Laktat wird üblicherweise durch die physiologisch vorkommenden Laktobazillen produziert und sorgt für das saure vaginale Milieu mit einem pH-Wert von etwa 4,517. Dies reduziert das Wachstum von Anaerobiern.³⁰ Weiterhin konnten Norenhag et al. zeigen, dass eine Besiedlung mit allen Keimen ausser Laktobazillen mit einem erhöhten Progressionsrisiko in Richtung Zervixkarzinom einhergeht.³¹ Lebeau et al. stellten fest, dass das virale Onkoprotein E7 die Expression von Wirtspeptiden fördert, die wiederum das mukosale Wachstum von Laktobazillen hemmen, sogenannte Defensine.³²

Audirac-Chalifour et al. fanden bei Frauen mit normaler Zytologie als dominierende Spezies L. crispatus und L. iners, wohingegen bei intraepithelialen Läsionen Sneathia sp. und beim Zervixkarzinom Fusobacterium sp. vorherrschend waren.³³

Eine Studie von Usyk et al. bot eine erste longitudinale Datenaufbereitung mit zwei Datenpunkten über einen Zeitraum von etwa 1,5 Jahren, wodurch grundlegende Verlaufsbeurteilungen möglich waren.³⁴ Sie fanden heraus, dass Gardnerella und die mikrobielle Vielfalt („Diversität“) mit der Progression der HR-HPV-Infektion zu CIN-Läsionen (CIN2+) einherging, wohingegen Laktobazillen eine protektive Wirkung zeigten.³⁴ In einer zweiten Studie bildeten sie ein Klassifikations-Tool für BV und konnten zeigen, dass sie damit die Clearance und Progression von HPV-Infektionen vorhersagen konnten.³⁵ Offensichtlich ist die Komposition der vaginalen Flora ein potenzieller Schutzfaktor in Bezug auf den Ausgang der HPV-Infektion oder stellt einen Risikofaktor dar.³⁶

Therapeutische Optionen

Eine Primärprävention, die die HPV-Infektion als Ziel hat, steht bereits seit Jahren zur Verfügung: die Impfung. Aktuell kann gegen die Subtypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 geimpft werden. Diese Impfung ist aktuell laut STIKO für alle Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 9–13 Jahren empfohlen.¹⁴ Als Überträger des Virus ist auch für Jungen die Impfung indiziert. Als Nachholimpfung ist dies bis zum Alter von 17 Jahren empfohlen.¹⁴ Da Frauen nach dem ersten Sexualkontakt bereits infiziert sein könnten, ist hier eine Nachholimpfung nicht empfohlen,¹⁵ sodass eine Sekundärprävention für Ungeimpfte umso wichtiger ist. Hierzu sind regelmässige gynäkologische Untersuchungen inklusive zytologischer Probe vorgesehen, um eine Früherkennung zu ermöglichen.

Weiterhin wäre als therapeutische Strategie eine Behandlung einer möglichen zervikovaginalen Dysbiose sinnvoll, um das Risiko für eine Progression im Falle einer HPV-Infektion zu minimieren. Die aktuelle S2-Leitlinie zur bakteriellen Vaginose sieht die Antibiotika Clindamycin und Metronidazol als First-Line-Medikamente vor.³⁷ Allerdings geht die antibiotische Behandlung teilweise mit hohen Rezidivraten sowie Nebenwirkungen einher. Die Analyse des vaginalen Mikrobioms durch NGS erlaubt eine genauere Bestimmung der bakteriellen Gemeinschaft und damit die Grundlage für eine individualisierte Therapie mit Antibiotika, die über die Leitlinie hinausgehen.³⁸

Mastromarino et al. zeigten darüber hinaus, dass die vaginale Applikation laktobazillenhaltiger Tabletten bei 61% der behandelten BV-Patientinnen ein physiologisches vaginales Mikrobiom herstellen konnte.³⁹ Auch in der Übersichtsarbeit von Hanson et al. konnte der positive Effekt auf den Verlauf von vaginalen HPV-Infektionen sowie BV und weiteren urogenitalen Infektionen gezeigt werden.⁴⁰

Zusammenfassung und Ausblick

Die komplexen Zusammenhänge zwischen dem vaginalen Mikrobiom und dem Ausgang einer HPV-Infektion sind mittlerweile zunehmend Gegenstand intensiver Forschung. Insbesondere die bakterielle Vaginose stellt einen signifikanten Risikofaktor für die Persistenz einer HPV-Infektion dar und erhöht das Risiko für eine Progression in Richtung Zervixkarzinom. Eine physiologische Flora, gekennzeichnet durch die Dominanz von Laktobazillen, übt eine protektive Wirkung aus und wird mit einer erhöhten Clearance-Rate in Verbindung gebracht. Es gibt bereits erste alternative therapeutische Ansätze zur mit hohen Rezidivraten geprägten konventionellen antibiotischen Therapie der bakteriellen Vaginose mittels Applikation laktobazillenhaltiger Tabletten. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten notwendig, um diese innovativen Ansätze umfassend zu evaluieren. Zudem bleiben die genauen Mechanismen zwischen Mikrobiom und HPV-Infektion noch weitgehend unverstanden, sodass sich hier mögliche therapeutische Optionen auftun könnten.

Literatur: