Duale Checkpoint-Blockade mit LAG-3-Inhibitor Relatlimab plus Nivolumab

Obwohl mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom revolutioniert wurde, ist eine Optimierung der Ergebnisse für einen Teil der Patienten weiterhin möglich – beispielsweise mit dem LAG-3-Checkpoint-Inhibitor Relatlimab.

Relatlimab ist ein humaner LAG-3-gerichteter Antikörper, der die Effektorfunktion von ermüdeten T-Zellen wiederherstellt. Da LAG-3 und PD-1 unterschiedliche Immuncheckpoints sind, die häufig gemeinsam auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten exprimiert werden und zur Ermüdung der T-Zellen beitragen, könnte die doppelte Inhibition einen synergistischen Effekt haben.

Die weltweite, randomisierte, doppelblinde Phase-II/III-Studie RELATIVITY-047 untersuchte bei 714 unbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom die Therapie mit Relatlimab (160 mg, q4w) plus Nivolumab (480 mg, q4w) in einer fixen Dosierung versus die Nivolumab-Monotherapie (480 mg, q3w). Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). In hierarchischer Reihenfolge wurden PFS, OS und anschließend das Ansprechen analysiert. Die Studie verblieb über die Zeit der Analyse der letztgenannten sekundären Endpunkte verblindet.

Die Studienteilnehmer waren median 63 Jahre alt und wiesen in 38,5% der Fälle eine BRAF-Mutation auf. 8,4% der Patienten hatten bereits eine (neo-)adjuvante Therapie erhalten. Bei 75,2% der Patienten lag eine LAG-3-Expression ≥1% und bei 41,0% eine PD-L1-Expression ≥1% vor. Die Patienten wurden median 5,6 Monate mit Relatlimab plus Nivolumab bzw. 4,9 Monate mit Nivolumab -Monotherapie behandelt.

Das PFS wurde durch die zusätzliche Relatlimab-Gabe zu Nivolumab von median 4,63 auf 10,12 Monate signifikant verlängert (HR: 0,75; 95% CI 0,62–0,92; p=0,0055). Nach 12 Monaten waren 47,7 versus 36,0% der Patienten ohne Progress. Ein Vorteil durch Relatlimab wurde für alle untersuchten Subgruppen, wie beispielsweise eine LAG-3-Expression < oder ≥1%, gesehen.

Unter Relatlimab plus Nivolumab traten am häufigsten Pruritus, Fatigue, Rash, Arthralgie, Schilddrüsenunterfunktion und Diarrhoe, alle hauptsächlich Grad 1-2, auf. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad 3-4 wurden bei 18,9% der Patienten im Kombinationsarm und bei 9,7% der Patienten im Nivolumab-Arm berichtet. 14,6 versus 6,7% der Patienten brachen die Therapie aufgrund therapieassoziierter Nebenwirkungen ab. Drei Patienten im Kombinationsarm und zwei Patienten im Nivolumab-Arm starben aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen.

Relatlimab plus Nivolumab könne eine potenzielle neue Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sein, folgerten die Autoren. Mit dieser Kombination könne der Therapievorteil einer dualen Checkpoint-Inhibition einer größeren Patientenzahl zur Verfügung gestellt werden.