Der Stellenwert von Biomarkern im Zeitalter zielgerichteter Migränetherapien

Die Migränetherapie hat sich in den vergangenen Jahren in Richtung einer spezifischen und pathophysiologisch informierten Behandlung entwickelt. Viele klinische Entscheidungen erfolgen dennoch weiterhin überwiegend phänotypisch und empirisch. Flüssigbio-marker aus Blut, Liquor, Speichel und Tränen könnten helfen, biologisch relevante Prozesse der Migräne sichtbar zu machen, neue Therapieziele zu identifizieren und möglicherweise künftig auch klinisch nutzbare biologische Subgruppen genauer zu beschreiben.

Warum werden Biomarker benötigt?

Die moderne Migränetherapie illustriert eindrucksvoll, wie stark ein besseres pathophysiologisches Verständnis die Versorgung verändern kann.¹ Aus wenigen unspezifischen Akut- und Prophylaxestrategien ist ein deutlich differenzierteres Spektrum geworden, das heute auch mechanismenbasierte Präventions- und Akuttherapien umfasst.² Trotz dieser Entwicklung bleiben zentrale Fragen im Alltag offen: Welche Therapie passt zu welchem Patienten, wann sollte behandelt, kombiniert oder deeskaliert werden und wie lässt sich das Risiko einer Chronifizierung früh erkennen?³ Genau hier stößt die rein phänotypische Klassifikation an Grenzen. Der klinisch sichtbare Verlauf bildet die zugrunde liegende Biologie, d.h. Endotypen der Erkrankung, wahrscheinlich nur unvollständig ab. Das Konzept unterschiedlicher Migräneendotypen ist deshalb attraktiv, bleibt derzeit aber theoretisch und muss erst durch belastbare Biomarker- und Verlaufsdaten gestützt werden. Kandidaten-Biomarker könnten dennoch schon heute helfen, trigeminovaskuläre, neuroinflammatorische, metabolische oder vaskulär geprägte Prozesse sichtbar zu machen, neue Therapieziele abzuleiten und biologisch plausiblere Subgruppen zu formulieren.^1–3

Tab. 1: Praktische Einordnung ausgewählter Biomarker auf Basis der aktuellen Literatur

Was ist die aktuelle Evidenz?

Am weitesten entwickelt ist weiterhin das vasodilatierende „calcitonin gene-related peptide“ (CGRP) als Marker. Dieser spiegelt trigeminovaskuläre Aktivierung wider, steigt während Attacken an und ist bei chronischer Migräne zum Teil auch interiktal erhöht.² Für die klinische Translation bleibt CGRP zugleich ein Lehrbeispiel dafür, warum Biomarkerentwicklung schwierig ist. Probengewinnung, Probentransport, Matrix, Assay und die Unterscheidung zwischen α- und β-CGRP beeinflussen die Ergebnisse erheblich.^2,4 Auch der Zeitpunkt der Abnahme ist entscheidend, weil präiktale, iktale und interiktale Phasen biologisch unterschiedliche Signaturen zeigen können.^1,2 Jenseits von CGRP verdichten sich die Daten für weitere Markerachsen, darunter „pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide“ (PACAP) und das vasoaktive intestinale Peptid (VIP), glutamaterge und metabolische Signaturen wie Glutamat und Laktat sowie proinflammatorische Mediatoren wie IL-6, TNFα und IL-8.^2,5 Diese Marker zeigen, dass Migräne mehr ist als eine rein trigeminovaskuläre Störung. Sie erlauben aber noch keine stabile biologische Klassifikation im Alltag. Realistischer ist derzeit, dass sie Hinweise auf beteiligte Prozesse geben und damit sowohl künftige Biomarker-Panels als auch neue therapeutische Angriffspunkte unterstützen.^2,3

Abb. 1: Kategorien zentraler Flüssigbiomarker bei Migräne (eigene Darstellung des Autors)

Neue Kandidaten jenseits von CGRP

Besonders spannend sind Marker, die andere pathophysiologische Ebenen adressieren. Der neurodegenerative Serummarker t-Tau ist in neueren Studien bei Migräne erhöht, während die Marker Neurofilament-Leichtketten (NfL), das saure Gliafaserprotein (GFAP) oder die Ubiquitin-Carboxyl-Terminal-Hydrolase L1 (UCH-L1) weitgehend unauffällig bleiben.⁶ Das spricht eher für reversiblen neuronalen Stress oder periiktale periphere Neuroinflammation als für einen strukturellen axonalen Schaden.^6,7 Dieser Marker könnte somit einen guten Monitoringbiomarker darstellen. Der nervensystemspezifische Chemokine-Ligand CX3CL1 eröffnet dahingegen eine weitere Perspektive, weil erhöhte Liquorspiegel auf eine zentrale Immunaktivierung im Neuron-Mikroglia-Signalweg hindeuten.⁷ Der vom Immusystem ausgeschüttete lösliche Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR) passt demgegenüber eher in das Bild einer chronischen Low-Grade-Inflammation und scheint vor allem bei Migräne mit Aura relevant zu sein.⁸ Autotaxin ist besonders interessant, weil der Marker Lipid Signaling, endotheliale Funktion, Zytokinregulation und metabolische Homöostase in einer Achse verbindet.⁹ Gerade solche Marker beweisen jedoch noch keinen klinisch belastbaren Endotyp. Sie können aber Hypothesen zu biologischen Subgruppen schärfen und Therapieziele sichtbar machen, die jenseits des klassischen CGRP-Narrativs liegen.^3,9

Was das für die Praxis bedeutet

Aus heutiger Sicht gibt es keinen einzelnen Flüssigbiomarker, der die Migränediagnose im klinischen Alltag zuverlässig ersetzt, und es ist auch fraglich, ob für die Diagnose einer Migräne überhaupt Biomarker nötig sein werden, da die Kriterien der International Classification of Headache Disorders (ICHD) sehr erfolgreich sind und viele neue Therapien in Zulassungsstudien ermöglicht haben.³ Der wahrscheinliche Nutzen liegt zunächst nicht in einem Ja-Nein-Test für Migräne, sondern in präziseren Teilfragen: Welche biologischen Prozesse dominieren bei einem Patienten, welche Marker eignen sich als Surrogat für „target engagement“ und wo lassen sich neue Therapieziele ableiten, vor allem bei Nichtansprechen oder unzureichendem Ansprechen auf eine Therapie?^2,3 Ob daraus eines Tages klinisch nutzbare Endotypen entstehen, ist offen. Im Moment ist es sinnvoller, von biologischen Signaturen oder Kandidaten-Subgruppen zu sprechen.³ Für die Routine erscheint daher ein stufenweiser Ansatz am plausibelsten: Blut-, Speichel- und Tränenmarker für die besser zugängliche Translation, Liquorbiomarker vor allem für mechanistische Fragen und die Einbettung aller Biomarker in „deep phenotyping“, Neurophysiologie, Bildgebung und longitudinale Verlaufsdaten.^2,4 Damit dieser Schritt gelingt, braucht es standardisierte Assays, prospektive Biobanken und Studien, die nicht nur Assoziationen, sondern prädiktive und therapeutisch relevante Informationen liefern.^3,9