Asthme, BPCO et pneumopathies interstitielles

Des études présentées au congrès de l’ERS de cette année montrent que la triple association LABA/LAMA/CSI est porteuse d’avantages pour certains patients dont l’asthme ne peut être bien contrôlé par les CSI/LABA. Une analyse post-hoc de l’étude ETHOS indique que les corticostéroïdes inhalés réduisent l’incidence des événements cardiovasculaires chez les patients atteints de BPCO présentant des exacerbations fréquentes et que l’ampleur de cet effet augmente avec la numération des éosinophiles. Les pneumopathies interstitielles représentent un groupe assez hétéroclite d’étiologies très diverses. Pour la pratique clinique, il s’est avéré utile de classer ces maladies en fonction de leur évolution et de leur pronostic.

Traitement de l’asthme 2021: de bonnes données pour la triple association

La trithérapie de l’asthme bronchique sévère est utilisée depuis un certain temps, mais son administration a été difficile, initialement, étant donné qu’elle nécessitait trois inhalateurs différents. Actuellement, cependant, la trithérapie gagne en importance grâce aux données de plusieurs essais cliniques de grande envergure et à la disponibilité d’associations fixes basées sur un seul inhalateur, selon le Prof. Alberto Papi de l’Hôpital universitaire de Ferrare en Italie.

La trithérapie a été étudiée pour la première fois dans le cadre d’un essai clinique il y a une dizaine d’années en ajoutant le LAMA («long-acting muscarinic antagonist») tiotropium à un traitement par LABA («long-acting β-agonist») et un corticostéroïde inhalé (CSI). Dans une cohorte de patients mal contrôlés par les LABA/CSI, l’ajout d’un LAMA a entraîné une prolongation du délai avant la première exacerbation ainsi qu’une bronchodilatation quelque peu améliorée.¹ A.Papi met toutefois en garde contre le fait qu’une proportion importante des patients de cette étude présentait une obstruction persistante des voies respiratoires et que, par conséquent, des conclusions doivent être tirées uniquement pour cette population spécifique. La ligne directrice de la Global Initiative for Asthma (GINA) recommande actuellement un LAMA en plus des LABA/CSI au niveau 5 de leur schéma de traitement.

TRIMARAN, TRIGGER et IRIDIUM:études sur la triple association

L’utilisation de plusieurs inhalateurs étant impopulaire et l’expérience ayant montré qu’elle pouvait nuire à l’adhésion au traitement, des associations triples fixes sont désormais également disponibles. Dans l’étude TRIMARAN, l’association de béclométasone (BDP, CSI), de formotérol (FF, LABA) et de glycopyrronium (G, LAMA) a été comparée à l’association BDP/FF chez des patients souffrant d’asthme non contrôlé.² Les patients de l’étude devaient avoir subi au moins une exacerbation sévère au cours de l’année précédant l’inclusion. L’étude TRIGGER, de conception similaire, a également étudié l’association BDP/FF/tiotropium.² La triple association a réduit le nombre d’exacerbations et amélioré la fonction pulmonaire. Une observation intéressante des études sur la trithérapie a été, selon A. Papi, qu’une obstruction des voies respiratoires ne persiste pas nécessairement de façon permanente chez les patients asthmatiques et que la proportion de patients ayant une fonction pulmonaire normale après inhalation augmentait avec la trithérapie. Des publications correspondantes sont en préparation.

L’étude IRIDIUM, dont le plan d’étude était compliqué, a obtenu un résultat similaire en matière de fonction pulmonaire avec la triple association mométasone/indacatérol/glycopyrronium par rapport à différentes associations LABA/CSI.³

Les traits traitables

Cependant, l’étude CAPTAIN à six bras, qui a procédé à une évaluation de différents «treatable traits» (traits traitables), a montré que chez les patients présentant des signes d’inflammation de type 2 (FeNO à un haut niveau et numération élevée des éosinophiles), une augmentation de la dose de CSI avait un effet plus significatif sur les exacerbations et la fonction pulmonaire.⁴ Ceci est cliniquement important et montre que chez les patients présentant des signes d’inflammation T2, l’ajout d’un LAMA n’est peut-être pas la meilleure démarche. Plus important encore, ces résultats démontrent l’importance d’un traitement personnalisé de l’asthme basé sur des traits traitables.

BPCO: les corticostéroïdes inhalés réduisent l’incidence des MACE

L’étude ETHOS a examiné l’effet d’une trithérapie CSI/LAMA/LABA avec l’association fixe de budésonide, glycopyrronium et formotérol (BGF; à deux doses différentes de stéroïdes [320µg et 160µg]) dans une cohorte de 8509 patients atteints de BPCO modérée à sévère et ayant subi au moins une exacerbation dans l’année précédant le début de l’étude.⁵ Les médicaments de comparaison dans l’étude de phase III randomisée, en double aveugle, d’une durée de 52 semaines, étaient les associations doubles glycopyrronium plus formotérol (GF) ou budésonide plus formotérol (BF). Le critère d’évaluation primaire était le taux d’exacerbations modérées et sévères.

ETHOS a démontré non seulement la supériorité de la trithérapie par rapport aux deux bithérapies en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire, mais aussi une réduction de la mortalité toutes causes confondues avec la trithérapie par rapport au GF.⁶ Cependant, la trithérapie ne s’est pas avérée supérieure à la bithérapie incluant des stéroïdes. De même, la triple association avec une dose réduite de stéroïdes n’a pas apporté d’avantage significatif en termes de mortalité, mais a permis de réduire la mortalité toutes causes confondues. De quoi suggérer que le stéroïde joue un rôle déterminant dans la réduction de la mortalité.

Éosinophiles et MACE

La cause la plus fréquente de décès et donc le principal facteur de la mortalité toutes causes confondues étaient les événements cardiovasculaires. Étant donné que l’effet des CSI sur les critères d’évaluation de la BPCO dépend de la numération des éosinophiles (EOS), une analyse post-hoc a été réalisée pour étudier les associations entre EOS, CSI et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) dans ETHOS.⁷

La Prof. Mona Bafadhel de l’Université d’Oxford en Grande-Bretagne a présenté les résultats lors du congrès de l’ERS 2021. L’analyse a mis en évidence une incidence numériquement plus faible de MACE parmi les traitements contenant des CSI par rapport à l’association LAMA/LABA (BGF 320µg: 1,4%; BGF 160µg: 1,4%; BF: 1,1%) contre GF (2,1%) (Fig. 1). La différence des taux de MACE entre le BGF 320µg et le GF en ce qui concerne les événements cardiovasculaires fatals et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals s’est accentuée avec l’augmentation de la numération d’éosinophiles. Cet effet n’a pas été observé pour les AVC non fatals. Toutefois, M. Bafadhel a souligné que l’incidence des AVC était très faible dans tous les bras de l’étude et qu’il ne fallait donc pas s’attendre à des résultats significatifs.

Pneumopathies interstitielles de phénotype fibrosant progressif

Ces dernières années, on a beaucoup appris sur la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), explique Martin Kolb, de l’Université McMaster au Canada. Nous savons, entre autres, qu’un patient atteint de FPI perd environ 200ml de capacité vitale forcée par an, soit environ dix fois la perte normale liée à l’âge. Cependant, malgré l’accent mis sur la FPI, il est important de se rappeler que la FPI n’est qu’une des nombreuses pneumopathies interstitielles et qu’elle ne représente qu’environ 20% de la population totale des patients atteints de pneumopathies interstitielles (PI).⁸

PI: répartition par groupes

Au total, plus de 200 PI ont été décrites à ce jour; elles peuvent être réparties en plusieurs grands groupes, tels que les pneumonies interstitielles idiopathiques, la PI auto-immune, la sarcoïdose, l’alvéolite allergique exogène (AAE) et le groupe non spécifié des «autres PI». «Toutes ces maladies ne sont pas progressives, toutes ne sont pas chroniques, mais beaucoup le sont. Lorsque nous nous occupons d’un patient spécifique, nous essayons de donner un nom au problème et d’évaluer la progression et le pronostic», explique M. Kolb. La première étape consiste à recueillir les antécédents médicaux de façon approfondie, à effectuer des tests de la fonction pulmonaire et à déterminer la sérologie. La tomographie par ordinateur à haute résolution (HRCT) est du reste très importante. Si le tableau qu’elle met en évidence est celui d’une «pneumonie interstitielle habituelle» et qu’aucune cause de PI n’est trouvée, le diagnostic de FPI peut être posé et un traitement avec l’un des médicaments antifibrotiques actuellement approuvés peut être commencé. Si une alvéolite allergique exogène est diagnostiquée, il s’agit d’identifier l’allergène et de conseiller le patient en conséquence ou de le traiter avec des anti-inflammatoires et, si nécessaire, des agents immunosuppresseurs. En cas de découverte d’une maladie du tissu conjonctif ou d’une PI auto-immune, l’immunosuppression est actuellement aussi le traitement standard.

Garder une vue d’ensemble: lumping ou splitting?

Selon M. Kolb, la question qui se pose est de savoir s’il est vraiment judicieux de diviser les maladies inflammatoires chroniques en autant d’entités différentes ou si les mesures thérapeutiques ne devraient pas plutôt être déterminées par l’évolution de la maladie («disease behaviour»). Cette question fait actuellement l’objet d’une discussion intensive dans le cadre de la rubrique «lumping et splitting». «Le problème du splitting est qu’il considère chacune des maladies comme des silos fermés. Donc, pendant longtemps, nous avons considéré la FPI comme le silo de la FPI. Toute personne qui y a été admise parce qu’elle remplissait les critères de diagnostic a pu bénéficier d’un traitement antifibrotique. Les individus qui ont dû rester à l’extérieur n’ont pas suivi de traitement, alors qu’ils auraient éventuellement pu en bénéficier», explique M. Kolb. «D’un autre côté, il serait erroné de traiter toutes les PI comme une seule et même maladie. Il s’agit de considérer la PI en fonction de son pronostic.» De ce point de vue, une PI peut être autolimitée et réversible, réversible avec un risque de progression, stable avec une maladie résiduelle, progressive et irréversible avec une chance de stabilisation, ou progressive et irréversible même avec un traitement. La FPI représente, dans ce schéma, le «worst case».⁹ Par ailleurs, diverses autres PI peuvent avoir une évolution aussi défavorable que la FPI.¹⁰ M. Kolb note à ce sujet que les substances utilisées dans la prise en charge de la FPI interviennent dans un processus de fibrose qui n’est en aucun cas limité à la FPI.

Comment traiter?

Selon M. Kolb, cela ne signifie pas que toutes les PI fibrosantes doivent être traitées par médicaments antifibrotiques. Ces traitements, qui peuvent tout à fait avoir des effets secondaires, devraient être réservés aux maladies progressives agressives. Les PI associées à la sclérose systémique ou à la polyarthrite rhumatoïde, l’alvéolite allergique exogène et la pneumonie interstitielle inclassable présentent souvent un phénotype fibrosant progressif. Le traitement standard pour bon nombre de ces affections demeure l’immunosuppression, bien que les essais cliniques fassent défaut dans certains cas.¹¹ À l’opposé, les antifibrotiques ont entre-temps été étudiés dans un certain nombre d’essais de haute qualité. Ainsi, le nintédanib a montré son efficacité dans trois essais sur la FPI, la PI avec sclérodermie et diverses formes de FPI fibrosante progressive.^12–14 Le nintédanib peut ralentir la perte de fonction pulmonaire dans ces maladies dans une mesure similaire à celle de la FPI. La pirfénidone, antifibrotique, a également été étudiée dans les PI sans FPI et a présenté un effet similaire.¹⁵

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