Welche Substanzen in der Upstream-Therapie einsetzen?

Mit der Upstream-Therapie versuchen wir seit mehr als 10 Jahren, additive Wege in der Therapie des Vorhofflimmerns (VHF) zu beschreiten. Diese neue Therapieform befasst sich nicht mit der Behandlung der Rhythmusstörung selbst, sondern zielt darauf ab, mithilfe bestimmter Pharmaka die kardialen Grunderkrankungenzu beeinflussen und in der Folge atriale Remodeling-Prozesse zu verlangsamen oder ihnen vorzubeugen.

Können wir mittels Upstream-Therapie die VHF-Rezidivraten reduzieren?

Eins vorweg, Substanzen der Upstream-Therapie gehören nicht zur Gruppe der Antiarrhythmika!

Strukturelle Ursachen für ein VHF-Onset sind:

• Interstitielle Fibrose der Vorhöfe – Remodeling

• Vorhofvergrößerung

• Verkürzung des Aktionspotenzials durch Kalzium-Overload

• Verstärkte Aktivierung des Angiotensin-II-Systems

• Proinflammatorische Prozesse

• Oxidativer Stress

Anhand der Utah-Kriterien von 2014 ist gut zu erkennen, dass ein Zusammenhang zwischen der atrialen Fibrosierung (i.e. bindegewebige Umbauprozesse, Remodeling) und dem Auftreten von VHF besteht.¹

Omega-3-Fettsäuren reduzieren oxidativen Stress, indem sie einem Ca-Overload entgegenwirken

Bekannt ist, dass regelmäßiger Verzehr von Fisch für den Omega-3-Fettsäuren-Gehalt im Blut zuträglich ist. Weniger bekannt ist jedoch die Tatsache aus einer Beobachtungsstudie mit einem Follow-up von bis zu 12 Jahren, dass der Konsum von hochwertigem Fisch die VHF-Inzidenz um bis zu 30% reduziert.² Ein interessanter Aspekt jener Studie von Mozaffarian et al. ist auch, dass das Ausmaß der Inzidenzreduktion direkt mit der Zubereitungsart des Fisches korreliert. Will heißen: „Gekochter und gegrillter Fisch und ein Genuss von >5x/Woche verhindern am besten das Auftreten von VHF.“ Bei gebratenem Fisch oder Fischsandwiches wurden dagegen keine positiven Auswirkungen hinsichtlich einer Reduktion von VHF festgestellt.

Des Weiteren ist der präventive Effekt von Omega-3-Fettsäuren nach Kardioversion zu erwähnen. In einer 2011 publizierten Studie von Nodari et al. konnte gezeigt werden, dass in den Studiengruppen ACE-H/ATB + Amiodaron mit Omega-3-Fettsäuren und ohne diese deutliche Unterschiede im Auftreten von VHF erkannt wurden.³ Bei der Gruppe mit Kombination von Omega-3-Fettsäuren fand sich eine 33%igeReduktion des relativen Risikos im Hinblick auf den VHF-Relaps.

Statine zeigen pleotrope Effekte zur Prävention der atrialen Fibrose

Statine verhindern durch eine Reihe von potenziellen Wirkmechanismen das Auftreten von VHF. Der positive Einfluss der Statine auf chronische Inflammation und antioxidative Effekte zählen zu ihren wirkungsvollsten Vorteilen. In einer Metaanalyse von Rahimi et al.⁴ aus dem Jahr 2011 konnte das oben beschriebene Potenzial der Statine allerdings nur in Studien mit kurzem Follow-up verifiziert werden. Die Reduktion des relativen Risikos beim Auftreten von VHF lag bei 39% in Bezug auf die Inzidenz und auf Relaps. In den Studien mit langem Follow-up konnte diese Beobachtung nicht bestätigt werden.

In einer aktuellen Publikation aus Österreich von Fiedler et al.⁵ wurde der Statineffekt nach Kardioversion untersucht. Die Autoren der Studie fanden dabei eine Reduktion des absoluten Risikos für einen VHF-Relaps von 27% unter 12-monatiger Statintherapie, wobei die Beobachtungsgruppen nach Geschlecht und Alter stratifiziert wurden („propensity-matched analysis“).

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bewirken eine RAAS-Blockade

Durch die Blockade der neurohumoralen Aktivierung des Sympathikus und des RAAS-Systems durch ACE-Hemmer bzw. Angiotensin-II-Rezeptorblocker(ARB) kommt es zur positiven Beeinflussung des Remodelings der Vorhöfe. Gleiches gilt auch für die Beeinflussung der Herzkammern und die Entstehung einer Herzinsuffizienz. 2010 publizierten Schneider et al. auf Basis einer Metaanalyse,⁶ dass bestimmte Subgruppen durch die RAAS-Blockade signifikant im Hinblick auf Auftreten von VHF profitieren. Patienten der untersuchten Subgruppe „frühe Herzinsuffizienzstudien mit ACE-Hemmer“ und der Subgruppe „nach elektrischer Kardioversion“ profitierten signifikant mehr von der RAAS-Blockade als jene, die unter der Subgruppe „nach Myokardinfarkt“ eingeschlossen wurden. Unter den mehr als 80000 Patienten, welche bei dieser Metaanalyse im Rahmen der Primär- als auch Sekundärprävention berücksichtigt wurden, zeigte sich insgesamt eine Reduktion des relativen Risikos von 22% in Bezug auf VHF-Prävention.

Sacubitril/Valsartan verlängert die Halbwertszeit der natriuretischen Peptide

Neben der RAAS-Blockade durch den Valsartan-Anteil von Sacubitril/Valsartan bewirkt die Erhöhung von Neprilysin durch den Sacubitril-Anteil hohe ANP- und BNP-Spiegel und führt damit zur Reduktion der Druck- und Volumenbelastung von Vorhöfen und Kammern und der kardialen Fibrose. Ein weiterer positiver Aspekt ist, dass die damit verbundene verstärkte Diurese auch das „reverse remodeling“ positiv beeinflusst.⁷ Dazu sei bemerkt, dass in der Studie von Martens et al. Sacubitril/Valsartan neben dem oben genannten Einfluss auf das „reverse remodeling“ auch einen positiven Einfluss auf ventrikuläre Rhythmusstörungen zeigt.

SGLT2-Inhibitoren reduzieren Blutdruck, Körpergewicht, Inflammation, oxidativen Stress und eine Sympatikus-Überaktivität

Dass SGLT2-Inhibitoren nicht nur für die Behandlung des Diabetes mellitus bekannt sind, sondern auch bei der Herzinsuffizienz Hospitalisation und kardiovaskuläre Mortalität reduzieren, ist schon hinlänglich bekannt. Neu ist jedoch nun eine weitere Facette im Wirkprofil dieser Substanzgruppe. Danach scheinen Daten aus der Post-hoc-Analyse der DECLARE-TIMI-58-Studie mit Dapagliflozin zu offenbaren, dass diese Inhibitoren eben auch Vorhofflattern und -flimmern bei Diabetespatienten reduzieren.⁸ Nach einem Beobachtungszeitraum von 4 Jahren waren die Arrhythmieepisoden in der Dapagliflozin-Gruppe signifikant um 19% niedriger als in der Placebogruppe (Abb. 2). Dabei war es nicht relevant, ob eine Anamnese von Vorhofflimmern oder -flattern oder einer manifesten Herzinsuffizienz bestand oder ob eine gesicherte arteriosklerotische Gefäßerkrankung vorgelegen hat.

Literatur: