Studienergebnisse mit Praxisrelevanz

Die diesjährigen Scientific Sessions der US-Kardiologengesellschaft American College of Cardiology (ACC.26) fanden von 28. bis 30. März in New Orleans statt. In insgesamt sieben Late-breaking Clinical Trials Sessions wurden Studienergebnisse präsentiert, die Antworten auf relevante offene Fragen sowohl im Bereichder medikamentösen Therapien als auch der interventionellen Kardiologie liefern. Einige dieser Studien werden in den kommenden Jahren die klinische Praxis verändern.

HI-PEITHO:¹ Änderungen beim Management der Lungenembolie

Als potenziell praxisverändernd werden die Ergebnisse der Studie HI-PEITHO¹ eingestuft. Gestellt wurde die Frage nach dem optimalen Management von akuten Lungenembolien (LE) mit intermediär-hohem Risiko.

In dieser Indikation stehen zwei Arten von Interventionen zur Auswahl: zum einen die systemische Antikoagulation und zum anderen die ultraschallunterstützte Katheter-Thrombolyse (USCDT, «ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis») zusätzlich zur Antikoagulation. Die systemische Therapie einer LE besteht aus mindestens fünf Tagen Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin oder niedermolekularen Heparinen, gefolgt von Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten oder einem NOAK über drei bis sechs Monate. Alternativ kann über den Katheter niedrig dosierte Alteplase direkt in den Thrombus eingebracht werden. Vorteile der kathetergestützen Thrombolyse waren naheliegend, wurden bislang jedoch nicht in grösseren Studien evaluiert. Diese Evidenzlücke wurde nun mit der Präsentation der HI-PEITHO-Daten geschlossen.

Einschlusskriterien waren eine LE mit mittlerem Risiko mit zwei zusätzlichen ungünstigen klinischen Zeichen wie z.B. Tachykardie, niedriger Sauerstoffsättigung oder Hypotonie. Letztlich wurden 544 Patient:innen an 59 Zentren in den USA und Europa randomisiert und mit Katheter-Thrombolyse plus Antikoagulation oder Antikoagulation alleine behandelt. Primärer Endpunkt war ein Komposit aus Tod in Zusammenhang mit der LE, kardiorespiratorischer Dekompensation oder Kollaps oder symptomatischem Rezidiv der LE. In der Intention-to-treat-Analyse ergab sich ein signifikanter und deutlicher Vorteil für die Katheter-Intervention. Der primäre Endpunkt trat bei 11 Patient:innen (4,0%) in der Interventionsgruppe und bei 28 (10,3%) in der Kontrollgruppe ein. Damit ergab sich eine Risikoreduktion um mehr als 60% zugunsten der Katheter-gestützten Intervention (RR: 0,39; 95% CI: 0,20–0,77; p=0,005). Bei 2,9% der Patient:innen in der Interventions- und 9,2% derjenigen in der Kontrollgruppe wurden Rescue-Therapien erforderlich. Dies war in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle auf kardiorespiratorische Dekompensation bzw. Kreislaufkollaps zurückzuführen. Bei LE-bedingter Mortalität und Rezidiven zeigten sich keine Unterschiede. Das Blutungsrisiko über sieben Tage war im Interventionsarm nicht signifikant erhöht. Es kam im gesamten Kollektiv der Studie zu keinen intrakraniellen Blutungen.¹

ALL-RISE:² Künstliche Intelligenz errechnet fraktionelle Flussreserve

Bei koronarer Herzerkrankung besteht kein enger Zusammenhang zwischen dem Stenosegrad und dem Ischämierisiko. Ein Nachweis der Ischämie ist jedoch die Voraussetzung für eine elektive Revaskularisation. Dieser kann unter anderem invasiv durch Messung der fraktionellen Flussreserve (FFR) erfolgen. Diese basiert auf Messung der Druckverhältnisse hinter der Stenose im Vergleich zum Aortendruck und wird mit einem Druckdraht mit Sensor durchgeführt. Drahtlose Verfahren zur funktionellen Beurteilung intermediärer Koronarstenosen im Vergleich zur etablierten druckdrahtbasierten FFR-Messung befinden sich in Entwicklung bzw. in klinischer Evaluation. In der Studie ALL-RISE² wurde ein Verfahren namens FFRangio mit konventioneller Messung der FFR verglichen. FFRangio ist eine neue, minimalinvasive Methode, die künstliche Intelligenz benützt, um aus Angiografiedaten die FFR zu errechnen. ALL-RISE wurde als Non-inferiority-Studie konzipiert.

In die Studie wurden insgesamt 1930 Patient:innen randomisiert und mit FFRangio oder konventioneller FFR mit Druckdraht untersucht. Auf Basis dieser Untersuchung erfolgte die Entscheidung für oder gegen eine perkutane Intervention (PCI). Rund 17% der Patient:innen hatten in der Anamnese einen Myokardinfarkt und rund 40% eine PCI. Bei etwa 80% lag eine Hypertonie vor, bei 80% erhöhtes Cholesterin, 40% litten unter Diabetes und 12% benötigten Insulin. Primärer Endpunkt war ein Komposit aus Gesamtmortalität, Myokardinfarkt und ungeplanter Revaskularisierung innerhalb eines Jahres. Die Auswertung nach einem Jahr zeigte die Nichtunterlegenheit von FFRangio. Der primäre Endpunkt trat bei 6,9% der Patient:innen nach FFRangio und bei 7,1% nach konventioneller FFR ein. Prof. Ajay J. Kirtane, Senior-Autor der Studie, betonte jedoch, dass die Software-basierte Technik weniger Zeit benötigte und im Vergleich zur konventionellen FFR weniger prozedurale Schritte erforderlich machte.²

CHAMPION-AF:³ Verschluss des Herzohrs so gut wie Antikoagulation

Bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) stammen über 90% der schlaganfallverursachenden Thromben aus dem linken Herzohr. Der Verschluss desselben bietet sich daher als Alternative zur permanenten systemischen medikamentösen Thromboseprophylaxe an. Diese Intervention wurde in der prospektiven, multinationalen, randomisierten Studie CHAMPION-AF³ evaluiert, deren Ergebnisse im Rahmen von ACC.26 präsentiert wurden.

In CHAMPION-AF waren insgesamt 3000 Patient:innen mit nvVHF und einem moderat erhöhten Schlaganfallrisiko (durchschnittlicher CHA₂DS₂-VASc-Score von 3,5) sowie einem geringen Blutungsrisiko (durchschnittlicher HAS-BLED-Score von 1,3) eingeschlossen. Bei 1499 Teilnehmer:innen erfolgte ein Verschluss des linken Herzohrs mit dem WATCHMAN-FLX-Device, das mit dem Herzkatheter platziert wurde. Primärer Endpunkt war die kombinierte Rate von ischämischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und systemischer Embolie.

Während der Beobachtungszeit von drei Jahren hatten 5,7% der Patient:innen in der Gruppe mit Verschluss des linken Vorhofohrs und 4,8% in der Gruppe mit medikamentöser Therapie den primären Wirksamkeitsendpunkt erreicht. Damit zeigt CHAMPION-AF die Nichtunterlegenheit des WATCHMAN-FLX-Devices im Vergleich zur oralen Antikoagulation. Der Verschluss des Herzohrs erwies sich auch als überlegen gegenüber einer langfristigen oralen Antikoagulation in Bezug auf das kombinierte Auftreten von grösseren und nicht grösseren, aber klinisch relevanten, nichtprozeduralen Blutungen. Dieser primäre Sicherheitsendpunkt trat bei 10,9% der Patient:innen in der Gruppe mit Verschluss des linken Vorhofohrs und bei 19% in der Gruppe mit medikamentöser Therapie ein. Eine Analyse der einzelnen Komponenten dieses kombinierten Endpunkts zeigte allerdings geringfügig mehr ischämische Schlaganfälle nach Verschluss des Herzohrs. Diese Ereignisse waren mit 3,2% gegenüber 2% in beiden Gruppen selten. Die in zwei Jahren anstehende Auswertung der 5-Jahres-Daten wird zeigen, ob hier ein relevanter Nachteil besteht.³

KARDINAL:⁴ unklare Daten zur Blutdrucksenkung mit Inhibition der Angiotensinogensynthese

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist ein gängiges Ziel im medikamentösen Management der Hypertonie. Mit der experimentellen Substanz Tonlamarsen wird nun versucht, an einem innovativen Punkt in dieses System einzugreifen: Tonlamarsen blockiert die Synthese von Angiotensinogen in der Leber, greift also weiter upstream in das System ein als ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker. Im Rahmen des ACC.26 wurden die Ergebnisse der Phase-II-Studie KARDINAL⁴ präsentiert, die Tonlamarsen in der Therapie der unkontrollierten Hypertonie untersuchte. Tonlamarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid und wird einmal im Monat subkutan injiziert. Endpunkte waren zum einen die Angiotensinogenspiegel und zum anderen der systolische Blutdruck der Studienpatient:innen.

In die Studie eingeschlossen waren Patient:innen mit unkontrollierter Hypertonie unter Therapie mit mindestens zwei Antihypertensiva. Vor der randomisierten Phase der Studie erhielten alle Patient:innen im Rahmen einer aktiven Run-in-Phase zunächst Placebo und dann eine Injektion Tonlamarsen. Insgesamt wurden 198 Proband:innen randomisiert und über 16 Wochen mit Tonlamarsen oder Placebo behandelt. Im Hinblick auf die Angiotensinogenspiegel zeigte sich unter Tonlamarsen ein Abfall um fast 70% und damit die signifikante Überlegenheit im Vergleich zu Placebo. Dies spiegelte sich allerdings nicht in der Blutdrucksenkung wider. Denn diesbezüglich zeigte sich eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 6,7mmHg – allerdings unter Placebo ebenso wie unter Tonlamarsen. Die Hintergründe dieser Diskrepanz sind unklar. Die Studienautori:innen spekulieren, dass möglicherweise die Exposition gegenüber Tonlamarsen in beiden Armen während der Run-in-Phase das Ergebnis beeinflusst haben könnte.⁴

CADENCE:⁵ Sotatercept in Phase-II-Studie wirksam bei Lungenhochdruck bei HFpEF

Kombinierter post- und präkapillarer Lungenhochdruck bei Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (CpcPH-HFpEF) ist ein seltenes Zustandsbild, das durch Remodeling sowohl im Herzen als auch in den Lungengefässen charakterisiert wird. Es fällt in die Lungenhochdruck-Gruppe 2, zählt also zu den Formen der pulmonalen Hypertonie, die durch eine Störung der Funktion des linken Ventrikels verursacht werden. Die Prognose ist ungünstig, es gibt keine zugelassene Behandlung.

Sotatercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das den Aktivin-Signalweg hemmt und bei pulmonalarterieller Hypertonie antiproliferativ im Bereich des pulmonalarteriellen Endothels und der glatten Muskelzellen der Gefässwände wirkt und damit den pulmonalen Gefässwiderstand senkt. In der CADENCE-Studie⁵ wurde Sotatercept nun in der Indikation CpcPH-HFpEF untersucht. In die Phase-II-Studie wurden 164 Patient:innen eingeschlossen und mit Sotatercept 0,3mg/kg oder 0,7mg/kg oder Placebo behandelt. Nach 24 Wochen wurden hämodynamische und klinische Ergebnisse ausgewertet.

Die mediane Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstands gegenüber dem Ausgangswert betrug −0,67 Wood-Einheiten (WU) unter Sotatercept 0,3mg/kg und −0,33WU unter Sotatercept 0,7mg/kg. Im Gegensatz dazu nahm der pulmonale Gefässwiderstand in der Placebo-Gruppe um 0,26WU zu. Unter Sotatercept nahmen auch der mittlere pulmonalarterielle Druck sowie der Lungenkapillaren-Verschlussdruck (Wedge-Druck) ab, die 6-Minuten-Gehstrecke verbesserte sich um 20,3 (0,3mg) bzw. 5,8 (0,7mg) Meter. Die häufigsten Nebenwirkungen waren ein Anstieg des Hämoglobins sowie Diarrhö.⁵