ESC-Kongress 2017

Grosses Jubiläum der PCI

Leading Opinions

01.11.2017

Der ESC-Kongress 2017 stand unter dem Motto «40 years of PCI». Im Rahmen einer eigenen Sitzung wurde Grüntzigs gedacht. Und die perkutane Intervention bildete, wie mittlerweile bei jedem ESC, einen wesentlichen Schwerpunkt des Programms. Verstärkt wurde dabei auch auf die Bedeutung der Prävention hingewiesen. «Wir dürfen nicht vergessen, dass 80 Prozent der kardiovaskulären Erkrankungen verhindert werden könnten. Der Schwerpunkt muss auf Prävention gelegt werden», hielt ESC-Präsident Prof. Jeroen Bax bei der Eröffnung des Kongresses fest. <hr /> Am 16. September 1977 führte Andreas Grüntzig am Universitätsspital Zürich die erste perkutane koronare Angioplastie durch. Es war der Beginn einer Erfolgsgeschichte und eröffnete ein neues Feld der Medizin: die interventionelle Kardiologie. Grüntzigs erster Patient war ein 38-jähriger Mann mit einer isolierten, hochgradigen RIVA-Stenose. Einige Monate später konnte er die erste Fallserie von fünf Patienten im «Lancet» publizieren. Seitdem hat die PCI dramatische Entwicklungen durchgemacht. Während Grüntzig die Gefässe lediglich mittels Ballon aufdehnen konnte, kamen wenige Jahre später Drahttechnologien auf den Markt und die Kathetertechnologie hat seitdem eine rasante Entwicklung genommen. Stenting wurde die Technologie der Wahl, wobei sich die Entwicklung vom «bare metal stent» zum «drug-eluting stent» (DES) vollzog. Wiederholt konnten für die neue Generation der DES niedrigere Raten an Revaskularisierung und Stentthrombosen gezeigt werden. Wie im Editorial der ESC-Ausgabe des «Lancet» betont wird, ist das Risiko für einen weiteren Infarkt abseits der gestenteten Gefässe heute höher als die Gefahr einer Stentthrombose.1 Ob die Entwicklung in Richtung der bioresorbierbaren Scaffolds weitergehen wird, ist Gegenstand durchaus intensiver Diskussionen. Ihre Verfechter führen Vorteile im Hinblick auf Stentbrüche und Neoatherosklerose ins Feld. Die Gegner weisen auf die aktuell immer noch hohen Risiken dieser neuen Stents hin. <h2>Neues zu den direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK)</h2> Antithrombotische Therapie: COMPASS- Studie zeigt Vorteile für niedrig dosiertes Rivaroxaban plus Aspirin in der Sekundärprävention Die Kombination von Aspirin mit dem DOAK Rivaroxaban (Xarelto®) führt zu einer weit über den Effekt der Aspirin-Monotherapie hinausgehenden Risikoreduktion sowohl im Hinblick auf kardiovaskuläre (MACE) als auch auf peripher-arterielle Ereignisse («major limb events», MALE). In die COMPASS-Studie2 wurden insgesamt 27 395 Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung (CAD) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAD) eingeschlossen und erhielten entweder einmal täglich 100mg Aspirin, zweimal täglich 5mg Rivaroxaban oder zweimal täglich 2,5mg Rivaroxaban plus 100mg Aspirin. Der primäre Endpunkt im CV Teil der Studie war ein Komposit aus CV Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Die Studie wurde aufgrund der Überlegenheit der Kombinationstherapie vorzeitig abgebrochen. Zum Zeitpunkt des Abbruchs betrug die Risikoreduktion im Hinblick auf den primären Endpunkt unter der Kombination von Aspirin und Rivaroxaban im Vergleich zu Aspirin alleine 24 % , die Gesamtmortalität war um 18 % reduziert. Diese Vorteile wurden um den Preis eines erhöhten Blutungsrisikos erkauft, wobei der «net clinical benefit» signifikant auf der Seite der Kombinationstherapie blieb. Für Rivaroxaban alleine konnte kein signifikanter Vorteil gegenüber Aspirin demonstriert werden. Die Daten von Patienten mit peripherer arterieller Erkrankung wurden in einer separaten Studie (COMPASS-PAD) geführt und ausgewertet.3 Auch hier zeigte sich ein ähnliches Bild, mit substanziellen Risikoreduktionen im Hinblick sowohl auf MACE als auch auf MALE, jedoch mit einem gleichzeitig höheren Blutungsrisiko, aber keinem signifikant vermehrten Auftreten tödlicher Blutungen. Sichere Kardioversion unter Apixaban Im Rahmen der EMANATE-Studie4 wurde der direkte Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®) in der Antikoagulation während elektrischer Kardioversion wegen Vorhofflimmerns untersucht. Der Vergleich erfolgte mit der Standardtherapie (Warfarin plus Heparin). In die Studie eingeschlossen waren Antikoagulationsnaive Patienten (definiert als Patienten, die weniger als 48 Stunden antikoaguliert wurden), die wegen neu diagnostizierten Vorhofflimmerns für eine elektive Kardioversion vorgesehen waren. Die Studienpatienten erhielten entweder Apixaban zweimal täglich 5mg (bzw. zweimal täglich 2,5mg bei besonderen Risikofaktoren) oder die Standardantikoagulation. Das Ergebnis war eine signifikante Reduktion des Schlaganfallrisikos im Apixaban- Arm bei vergleichbarem Blutungsrisiko. Unter den 753 Patienten der Apixaban- Gruppe kam es zu keinem einzigen Insult, während sich in der konventionell behandelten Vergleichsgruppe sechs Schlaganfälle ereigneten. Drei schweren Blutungen unter Apixaban standen sechs schwere Blutungen in der Heparin/Warfarin- Gruppe gegenüber. Neue Sicherheitsdaten zu Edoxaban DOAK zeigen in den meisten Indikationen eine mit Vitamin-K-Antagonisten vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Sicherheit. Daten zu besonderen Hochrisikopopulationen sind jedoch spärlich, da Patienten mit schweren Grunderkrankungen oder besonderen Risiken üblicherweise aus den klinischen Studien ausgeschlossen werden. Nun wurden Daten aus der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 mit Edoxaban (Lixiana®) zu Patienten mit leichter Lebererkrankung (ALT/AST-Erhöhung auf ≤2x Normalwert) präsentiert.5 Die Auswertung ergab, dass bei leberkranken Patienten generell das Blutungs-, nicht jedoch das Schlaganfallrisiko erhöht war. Kam es zu Blutungen, so zeigten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eher einen Hämoglobinabfall nicht gastrointestinaler Ursache. Erhöhte Leberwerte hatten jedoch keinen Einfluss auf die relative Wirksamkeit und die Sicherheit von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin. Aus der ENSURE-AF-Studie wurden Daten zum Einsatz von Edoxaban bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern vorgestellt.6 In ENSURE-AF wurde Edoxaban im Vergleich mit Enoxaparin/ Warfarin bei Patienten untersucht, die sich einer elektrischen Kardioversion unterzogen hatten. Die aktuelle Post-hoc- Analyse untersuchte nun die Beziehung zwischen der Nierenfunktion und den Ergebnissen. Dabei zeigte sich, dass die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban im Kontext einer elektrischen Kardioversion hatte. Die Autoren geben allerdings zu bedenken, dass die erfreulich geringe Zahl an Ereignissen in ENSURE-AF die Aussagekraft dieser Daten reduziert. <h2>Neues zur lipidsenkenden Therapie</h2> Evolocumab: neue Daten aus der FOURIER-Studie Eine aktuelle Analyse der FOURIER- Studie mit Evolocumab (Repatha®) zeigt, dass auch extrem niedrige LDL-CWerte nicht nur sicher sind, sondern auch zu einer weiteren Reduktion des CV Risikos führen (Abb. 1).7 Analysiert wurden Patientengruppen mit LDL-C-Werten bis unter 0,5mmol/l. In der Gesamtpopulation von FOURIER wurden mit Evolocumab eine Reduktion des LDL-Cholesterins auf 0,8mmol/l im Median und eine signifikante Reduktion von CV Ereignissen gesehen. Doch zahlreiche Patienten kamen auf deutlich niedrigere Werte. Für die aktuelle Analyse wurden 25 982 Patienten aus FOURIER nach erreichten LDL-Werten in Gruppen aufgeteilt und diese Gruppen separat ausgewertet. Die Analyse ergab, dass das Risiko, den primären Endpunkt (ein Komposit aus CV Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronarer Revaskularisierung oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina) zu erreichen, mit dem LDL auch unterhalb von 0,8mmol/l kontinuierlich abnahm. Dabei traten nicht vermehrt Nebenwirkungen auf. In einer Post-hoc-Analyse wurden jene 504 Patienten ausgewertet, die die niedrigsten LDL-Werte erreicht hatten (<0,25mmol/l). Auch hier wurde eine weitere Risikoreduktion ohne zusätzliche Sicherheitssignale gefunden. In einer weiteren Analyse der Outcome- Studie FOURIER wurde die Wirkung von Evolocumab bei 5337 Patienten untersucht, die vor Einschluss in die Studie bereits einen nicht hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten.8 Die Auswertung zeigte, dass diese Patienten in vollem Masse von der Therapie profitieren und vergleichbare Risikoreduktionen erreichen wie Patienten ohne Schlaganfall in der Anamnese. Alternative Hemmung der PCSK9 Die Phase-II-Studie ORION9 weist in Richtung einer neuen Option in der lipidsenkenden Therapie. Die «small interfering RNA» (siRNA) Inclisiran reduziert den Spiegel der Proproteinkonvertase Subtilisin/ Kexin Typ 9 (PCSK9), nicht indem sie mit PCSK9 in der Zirkulation interagiert, sondern indem sie intrazellulär die Proteinsynthese des Enzyms stört. Dies gelingt, soweit man anhand der gegenwärtig verfügbaren Daten sagen kann, auf zufriedenstellende Art und Weise. Studienergebnisse im Hinblick auf klinische Endpunkte fehlen allerdings noch. Im Rahmen des ESC 2017 wurden Daten aus der Dosisfindungsstudie ORION vorgestellt, in die unter anderem Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die trotz maximal tolerierter Statintherapie LDL-Cholesterin- Zielwerte <70mg/ml nicht erreichten, sowie andere Hochrisikopatienten eingeschlossen waren. Die nun präsentierten 1-Jahres-Daten zeigen für die Dosierungen 200mg bzw. 300mg Inclisiran LDL-Cholesterin-Senkungen von 41,1 % und 46,8 % . Nach aktueller Datenlage müsste Inclisiran zweimal pro Jahr injiziert werden. Eine Phase-III-Studie wurde bereits initiiert. PCSK9-Hemmung wirkt antiinflammatorisch In einem experimentellen Atherosklerosemodell fanden Forscher des schwedischen Karolinska-Instituts Hinweise auf eine antiinflammatorische, immunmodulierende Wirkung von PCSK9-Inhibitoren.10 Dazu untersuchten sie die Reaktion von T-Zellen und dendritischen Zellen aus menschlichen atherosklerotischen Plaques auf oxidiertes LDL. Als Kontrolle dienten T-Zellen aus dem peripheren Blut gesunder Probanden. Die Untersuchungen ergaben, dass oxidiertes LDL die Reifung dendritischer Zellen fördert, welche ihrerseits die Aktivierung von T-Zellen in T-Helferzellen mediieren. Die Inhibition von PCSK9 blockierte die Wirkung von oxidiertem LDL auf dendritische Zellen und T-Zellen. Damit wurde die Reifung dendritischer Zellen ebenso unterbunden wie die Aktivierung von T-Zellen. Nach Ansicht der Autoren wurde so durch Hemmung von PCSK9 ein antiinflammatorisches und antiatherosklerotisches Milieu geschaffen. Erfreuliche Daten für einen CETP-Inhibitor Das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) ist ein potenzielles Ziel für lipidsenkende Therapien. Bisherige Versuche, CETP-Inhibitoren zur Marktreife zu bringen, sind allerdings aufgrund mangelnder Wirksamkeit bzw. wegen der Nebenwirkungen der Therapie gescheitert. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie REVEAL11 zeigen nun erstmals relevante klinische Vorteile durch den Einsatz des CETP-Inhibitors Anacetrapib. Der CETP-Inhibitor wurde in der Studie REVEAL zusätzlich zu einer intensiven Statintherapie mit Atorvastatin in einem Kollektiv von mehr als 30 000 Hochrisikopatienten mit Placebo verglichen. Bisher publizierte Daten zeigen, dass Anacetrapib zu deutlichen LDL-Cholesterin-Senkungen, begleitet von HDL-Cholesterin-Erhöhung, führt. Nun sind erstmals auch Daten zu klinischen Endpunkten verfügbar. Primärer Endpunkt der Studie waren schwere Koronarereignisse wie Myokardinfarkt, Revaskularisierung oder kardiovaskulärer Tod. Über vier Jahre brachte Anacetrapib zusätzlich zur Statintherapie im Hinblick auf den kombinierten Endpunkt eine Risikoreduktion von 9 % (RR: 0,91; 95 % CI: 0,85–0,97; p=0,004). Es wurde kein Effekt auf das Schlaganfallrisiko, dafür eine geringe Reduktion der Diabetesinzidenz gesehen. Die Verträglichkeit war insgesamt gut, es kam jedoch zu einem geringen Blutdruckanstieg und einem leichten Verlust an Nierenfunktion. CANTOS unterstützt Entzündungshypothese der KHK In der CANTOS-Studie12 wurde mit dem gegen Interleukin 1β gerichteten monoklonalen Antikörper Canakinumab in der Sekundärprävention eine Reduktion der CV Ereignisse erreicht. Dieses Ergebnis bedeutet eine solide Unterstützung der Inflammationshypothese der koronaren Herzkrankheit. In die Studie waren mehr als 10 000 Hochrisikopatienten eingeschlossen und erhielten 50, 150 oder 300mg Canakinumab oder Placebo als subkutane Injektion alle drei Monate. Nach einer Beobachtungszeit von vier Jahren war der aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder CV Tod zusammengesetzte primäre Endpunkt unter Canakinumab 150 bzw. 300mg signifikant um 15 % bzw. 14 % reduziert. Bemerkenswerterweise kam es unter Canakinumab auch zu einer Reduktion der Karzinomsterblichkeit, die vor allem durch eine Reduktion von Lungenkarzinomen bedingt war. Unter den Autoren der Studie war die Freude unverkennbar, zumal die Ergebnisse von CANTOS nach jahrelanger Arbeit nun ihre intensiv diskutierte Inflammationshypothese stützen. «Zum ersten Mal ist es gelungen, definitiv zu zeigen, dass eine Behandlung der Entzündung ohne Beeinflussung der Plasmalipide das CV Risiko senken kann. Das hat weitreichende Konsequenzen. Indem wir neue Wege in der Therapie einschlagen, könnten wir das Outcome einer bestimmten Population von Risikopatienten verbessern», kommentierte Studienautor Prof. Paul M. Ridker vom Brigham and Women’s Hospital in Boston, USA. Einem klinischen Einsatz von Canakinumab in der Kardiologie stehen gegenwärtig allerdings die fehlende Zulassung sowie der prohibitiv hohe Preis entgegen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1705_Weblinks_lo_innere_1705_s36_abb1.jpg" alt="" width="1465" height="1044" /> Quelle: ESC-Kongress, 29.–31. August 2017, Barcelona <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 The Lancet: 40 years of percutaneous coronary intervention: where next? Lancet 2017; 390: 715 2 Eikelboom JW et al.; COMPASS Investigators: Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] 3 Anand S et al.: COMPASS- PAD: Cardiovascular outcomes for people using anticoagulation strategies trial: results in patients with peripheral artery disease. ESC 2017 4 Ezekowitz MD: Apixaban vs conventional therapy in anticoagulation-naive patients with atrial fibrillation undergoing cardioversion: the EMANATE trial. Presented at ESC 2017 5 Qamar A et al.: Efficacy and safety of edoxaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation and hepatic disease: insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. ESC 2017, Abstract P3586 6 Lip GYH et al.: The relationship of renal function to outcome: a post hoc analysis from the EdoxabaN versus warfarin in subjectS UndeRgoing cardioversion Of Atrial Fibrillation (ENSURE-AF) study. ESC 2017, Abstract: P6369 7 Giugliano RP et al.: Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017 [epub ahead of print] 8 Pederson T: Further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk. Presented at ESC 2017 9 Ray KK et al.: Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017; 376: 1430-40 10 Frostegård J et al.: PCSK9 plays a novel immunological role in oxidized LDL-induced dendritic cell maturation and T cell activation from human blood and atherosclerotic plaque. ESC 2017, Abstract 3856 11 HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group: Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] 12 Ridker PM et al.; CANTOS Trial Group: Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017; 377: 1119-31 </div>

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