Diabetes mellitus: Welcher Patient hat ein kardiales Risiko und was hilft präventiv?

Eine Diabeteserkrankung ist mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind daher entscheidend. Die aktuellen ESC/EASD-Diabetesleitlinien berücksichtigen die Ergebnisse großer prospektiver kardiovaskulärer Endpunktstudien, die eine Prognoseverbesserung durch SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten belegen.

Diabetes und kardiovaskuläres Risiko

Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) haben ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten von koronarer Herzerkrankung, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und chronischer Niereninsuffizienz.¹ Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko betrifft jedoch nicht alle Patienten mit T2D gleichermaßen.² Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer differenzierten und individualisierten Risikostratifizierung. Zudem erfordert die signifikant erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei T2D ein umfassendes Risikomanagement. Hier eröffnen die kardio- und nephroprotektiven Antidiabetika SGLT2-Inhibitoren (SGLT2-I) und GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) neue therapeutische Perspektiven.

Wie das Risiko abschätzen?

Konventionelle Risikoalgorithmen

Die 2019 veröffentlichten ESC-EASD-Leitlinien zu Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskulären Erkrankungen empfehlen eine Risikokategorisierung basierend auf den Risikogruppen „sehr hohes Risiko“, „hohes Risiko“ und „moderates Risiko“ zur Abschätzung des 10-Jahres-Risikos für tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Menschen mit Diabetes (Tab. 1).³

• Zur Gruppe von Patienten mit sehr hohem Risiko werden Diabetespatienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, mit Zeichen von Endorganschäden (Proteinurie, eGFR <30ml/min/1,73m², linksventrikuläre Hypertrophie, Retinopathie), mit ≥3 Risikofaktoren (Alter, Hypertonie, Dyslipidämie, Rauchen, Adipositas) oder mit einer Typ-1-Diabetesdauer >20 Jahre gezählt.

• Ein hohes Risiko liegt bei einer Diabetesdauer länger als 10 Jahre ohne Endorganschaden, aber mit zusätzlichen Risikofaktoren vor.

• Zur Population mit moderatem Risiko zählen jüngere Patienten (Typ-1-Diabetes und <35 Jahren oder T2D und <50 Jahren) mit einer Diabetesdauer von weniger als 10 Jahren ohne jegliche Risikofaktoren.

Wenngleich jüngste epidemiologische Daten zeigen, dass nach dieser Risikobewertung der Großteil der Diabetiker in die Gruppen „hohes“ und „sehr hohes Risiko“ fällt,⁴ empfehlen die ESC/EASD-Leitlinien, die medikamentösen Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage dieses Modells zu treffen (Abb. 1). Hervorzuheben ist hier, dass SGLT2-I und GLP-1-RA erstmals Metformin als First-Line-Therapie bei therapienaiven Diabetikern mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko ablösen.

Dass SGLT2-I und GLP-1-RA dem Metformin vorgezogen werden sollen, wird derzeit allerdings von anderen Fachgesellschaften wie der American Diabetes Association und der Österreichischen Diabetes Gesellschaft nicht empfohlen. Im Gegensatz zu den ESC/EASD-Leitlinien empfehlen diese weiterhin Metformin als First-Line-Therapie bei therapienaiven Patienten mit T2D. Unabhängig vom HbA_1c soll bei Atherosklerose-assoziierter Erkrankung eine Therapie mit SGLT2-I oder GLP-1-RA etabliert werden. Steht eine Herzinsuffizienz oder eine chronische Niereninsuffizienz im Vordergrund, soll eine Therapie mit SGLT2-I begonnen werden.

Um speziell das individuelle Herzinsuffizienzrisiko bei Patienten mit T2D zu erfassen, wurde 2019 von der TIMI Study Group ein Risikoscore entwickelt, der auf fünf einfach zu erhebenden klinischen Variablen basiert (Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, koronare Herzkrankheit, glomeruläre Filtrationsrate und die Albumin-Kreatinin-Ratio).⁵ Mittlerweile wurde der TIMI-Risikoscore in mehreren unabhängigen Kollektiven validiert und stellt somit ein hilfreiches Tool zur Herzinsuffizienz-Risikoabschätzung bei T2D dar.^5–7

Integrative Risikobewertung durch kardiale Marker

Neben der Risikoeinteilung mittels klassischer Risikofaktoren gilt NT-proBNP als zuverlässiger kardialer Biomarker zur Einschätzung des individuellen Risikos für Herzinsuffizienz bei T2D. Zudem scheinen erhöhte NT-proBNP-Konzentrationen auch mit einem erhöhten Risiko für eine Progression einer chronischen Niereninsuffizienz bei T2D assoziiert zu sein.⁸

Zahlreiche Studien zeigten, dass erhöhte NT-proBNP-Werte (>125pg/ml) selbst in T2D-Patienten ohne vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung und unabhängig von Risikofaktoren mit einem stark erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen.^9,10 In der bedeutenden PONTIAC-Studie konnte gezeigt werden, dass durch Bestimmung natriuretischer Peptide T2D-Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankungen identifiziert werden können, die von einer frühzeitigen kardioprotektiven Therapie mit RAAS-Hemmern und Betablockern besonders profitieren.¹¹ Die Bestimmung von NT-proBNP scheint daher die Aussagekraft vieler Risikofaktoren zusammenzufassen und ermöglicht so eine integrative Bewertung des kardiovaskulären und des Mortalitätsrisikos sowohl bei Personen mit als auch ohne bekannte Risikofaktoren.¹² Aufgrund dieser Evidenzlage erhielt das NT-proBNP dieses Jahr eine CE-Zertifizierung als Risikomarker bei Diabetes.¹³

Wie kardiovaskuläres Risiko senken?

Multifaktorielles Management

Eine optimale Behandlung zur Senkung des kardiovaskulären Risikos beinhaltet ein umfassendes Management von Lebensstil, Risikofaktoren sowie pharmakologischer Therapie. So konnte bereits in der STENO-2-Studie eindrücklich gezeigt werden, dass ein multifaktorieller Therapieansatz bei T2D zu einer bis um die Hälfte niedrigeren Rate an makrovaskulären sowie mikrovaskulären Komplikationen führt.¹⁴

Blutzuckerkontrolle

Evidenzlage

In großen prospektiven, randomisierten kontrollierten Studien wie ACCORD, ADVANCE und VADT mit insgesamt mehr als 23000 Studienteilnehmern führte eine intensivierte Blutzuckereinstellung zu einer Reduktion der Rate an mikrovaskulären Komplikationen. Ein Benefit hinsichtlich makrovaskulärer Komplikationen konnte jedoch nicht gezeigt werden.^15–17 Langzeitdaten der UKPDS-Studie suggerieren, dass sich eine strikte Blutzuckerkontrolle vornehmlich bei Patienten mit kurzer Diabetesdauer ohne relevante Komorbiditäten günstig auf das kardiovaskuläre Outcome auswirkt.¹⁸ Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die alleinige Blutzuckersenkung unzureichend ist, um das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Diabetes zu senken. Zudem sollte unbedingt das Risiko für Hypoglykämien reduziert werden.

Therapieempfehlung (ESC/EASD 2019)

Prinzipiell wird eine strenge Glukosekontrolle empfohlen, die auf ein nahezu normales HbA_1c (<7,0% oder <53mmol/mol) abzielt, um mikrovaskuläre Komplikationen bei Diabetes zu verringern (Empfehlungsgrad 1, Evidenz A). Die HbA_1c-Ziele sollen jedoch nach Dauer des Diabetes, Begleiterkrankungen und Alter individuell festgelegt werden (Empfehlungsgrad 1, Evidenz C).

Kardioprotektion durch Einsatz neuer Antidiabetika

Neben der Kontrolle konventioneller Risikofaktoren eröffnen kardio- und nephroprotektive Antidiabetika neue therapeutische Möglichkeiten, um das kardiorenale Risiko zu senken. So konnte in großen randomisiert kontrollierten kardiovaskulären Endpunktstudien gezeigt werden, dass der Einsatz von SGLT2-I sowie GLP-1-RA unabhängig von der HbA_1c-Senkung zu einer Reduktion des kardiorenalen Risikos führt.

SGLT2-Inhibitoren

Evidenzlage

SGLT2-I reduzieren vor allem Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz und verlangsamen die Progression einer chronischen Niereninsuffizienz.¹⁹ Der therapeutische Nutzen dürfte aber nicht nur auf T2D-Patienten beschränkt sein: In groß angelegten Studien konnte gezeigt werden, dass auch Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion unabhängig vom Diabetesstatus von SGLT2-I profitieren.^20,21 Darüber hinaus wurde vor Kurzem ein Nutzen von Empagliflozin bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Linksventrikelfunktion in einer Pressemitteilung veröffentlicht.²² Die detaillierten Ergebnisse werden beim diesjährigen europäischen Kardiologiekongress vorgestellt. Der SGLT2-I Dapagliflozin wurde kürzlich auch bei Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion untersucht. Wenngleich die zwei primären Endpunkte (Prävention von Organversagen oder Mortalität und Genesung von der Erkrankung) nicht signifikant reduziert wurden, konnte das gute Sicherheitsprofil erneut bestätigt werden.²³

Indikation zur Therapie (ESC/EASD 2019)

Empagliflozin, Canagliflozin oder Dapagliflozin werden für Patienten mit T2D und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mit einem hohen/sehr hohen kardiovaskulären Risiko empfohlen, um kardiovaskuläre Ereignisse zu reduzieren (Empfehlungsgrad I, Evidenzgrad A).

GLP-1-Rezeptoragonisten

Evidenzlage

GLP-1-RA reduzieren vor allem Atherosklerose-assoziierte Ereignisse.²⁴ Zudem verzögert die Anwendung von GLP-1-RA das Risiko für das Voranschreiten einer Nierenschädigung (insbesondere die Progression einer Albuminurie) und führt zu einer langfristigen Gewichtsreduktion.²⁵

Indikation zur Therapie (ESC/EASD 2019)

Liraglutid, Semaglutid oder Dulaglutid werden für Patienten mit T2D und kardiovaskulärer Erkrankung oder einem sehr hohen/hohen kardiovaskulären Risiko empfohlen, um kardiovaskuläre Ereignisse zu reduzieren (Empfehlungsgrad 1, Evidenz A).

Lipidsenkung

Evidenzlage

Über zwei Drittel der Diabetiker weisen eine Lipidstoffwechselstörung auf, die maßgeblich zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beiträgt.²⁶ Zahlreiche klinische Studien haben die positiven Auswirkungen einer Statintherapie hinsichtlich kardiovaskulären Outcomes bei Patienten mit und ohne koronare Herzerkrankung gezeigt.^27,28 Eine Metaanalyse, die Daten von über 18000 Patienten mit Diabetes aus 14 randomisierten Studien zur Statintherapie umfasst, zeigte für jedes mmol/l (39mg/dl) Senkung des LDL-Cholesterins eine proportionale Reduktion der Gesamtmortalität um 9% und der kardiovaskulären Mortalität um 13% auf.²⁹

Therapieempfehlung (ESC/EASD 2019)

Bei Patienten mit T2D und einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko wird ein LDL-Cholesterinzielwert <55mg/dl und eine mindestens 50%ige LDL-C-Reduktion empfohlen (Empfehlungsgrad 1, Evidenz B).

Antihypertensive Therapie

Evidenzlage

Hypertonie zählt zu einer der häufigsten Komorbiditäten des Diabetes und geht mit einem signifikant erhöhten kardiovaskulären Risiko einher. So konnte in den drei großen Interventionsstudien ABCD, UKPDS und HOT eindrücklich gezeigt werden, dass eine intensive Blutdruckeinstellung zu einer Senkung der Rate an mikro- und auch makrovaskulären Komplikationen führt.^30-32 Eine rezent publizierte Metaanalyse, die 48 randomisierte Studien mit 344716 Patienten umfasste, zeigte, dass die Senkung des systolischen Blutdrucks um 5mmHg zu einer signifikanten Reduktion des relativen Risikos für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse um etwa 10% selbst bei Patienten mit normalen oder leicht erhöhten Werten führt.³³ Bei der Behandlung des Bluthochdrucks sollten Kombinationspräparate bevorzugt werden, da dadurch die Compliance erhöht wird und der Blutdruck langfristig gesenkt werden kann.³⁴

Therapieempfehlung (ESC/EASD 2019)

Die Blutdruckzielwerte haben sich in den vergangenen Jahrzehnten mehrfach geändert. Die ESC und die EASD empfehlen die Einleitung einer blutdrucksenkenden medikamentösen Behandlung bei Diabetikern mit einem Praxis-Blutdruck >140/90mmHg (Empfehlungsgrad 1, Evidenz A). Der Blutdruckzielwert sollte laut ESC/EASD bei Diabetikern <130mmHg liegen, bei älteren Patienten (>65 Jahre) sollte der systolische Blutdruckzielwert in einem Bereich von 130–139mmHg liegen (Empfehlungsgrad 1, Evidenz A).

Lebensstilintervention

Evidenzlage

Die Änderung des Lebensstils stellt einen wesentlichen Bestandteil des Managements des kardiovaskulären Risikos dar.

Therapieempfehlung (ESC/EASD 2019)

• Eine Raucherentwöhnung unter strukturierter Beratung wird allen Patienten mit Diabetes oder Prädiabetes empfohlen (Empfehlungsgrad 1, Evidenz A).

• Eine reduzierte Kalorienaufnahme wird empfohlen, um ein Normalgewicht anzustreben (Empfehlungsgrad 1, Evidenz A).

• Eine mittlere bis intensive körperliche Aktivität, insbesondere eine Kombination aus aerobem Ausdauertraining und Krafttraining, von ≥150 Minuten/Woche wird empfohlen (Empfehlungsgrad 1, Evidenz A).

Literatur: