HIV: Update zu Epidemiologie, Diagnose und Management

Die Anzahl der jährlichen HIV-Neuinfektionen hat sich seit 2000 in Österreich kaum geändert, 42% davon sind Late Presenter, also Personen mit einer fortgeschrittenen Immunsuppression oder Aids bei der Diagnose. Die antiretrovirale Therapie (ART) ist wirksam und gut etabliert, sie kann unter gewissen Vorgaben auch in der Schwangerschaft eingesetzt werden. Wie frühzeitige Diagnosen gefördert werden können und welche Parameter beim HIV-Management zu beachten sind, erläuterten Experten in einem „Giftigen Live-Stream“ über sexuell übertragbare Erkrankungen.

Laut den aktuellen Daten von UNAIDS¹ lebten 2022 weltweit rund 39 Millionen Menschen mit HIV-Infektionen. „Die Hauptlast liegt inSubsahara-Afrika mit rund 20,8 Millionen HIV-Infizierten, gefolgt von Asien und dem pazifischen Raum mit 6,5 Millionen“, erklärte OA Dr. Bernhard Haas, Diagnostik- & Forschungsinstitut für Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin, Medizinische Universität Graz, zu Beginn seines Vortrags zu Epidemiologie und Diagnose von HIV. West- und Mitteleuropa werden in dieser Statistik mit Nordamerika zusammengefasst, in dieser Region sind rund 2,3 Millionen PLHIV („people living with HIV“) registriert. Je nachdem, welche Regionen integriert sind, unterscheiden sich auch die europäischen Zahlen der Neudiagnosen von WHO und der EU deutlich.

Status quo in Österreich

Betrachtet man die Zahlen in Österreich, die vom Zentrum für Virologie der Medizinischen Universität Wien stammen, so zeigt sich, dass sich die Zahl der Neuinfektionen von 2000 bis 2022 kaum geändert hat.² „Die Zahl der Neudiagnosen konnte also seither im Vergleich mit anderen Erkrankungen mit guten Therapie- und Präventionsmaßnahmen nicht gesenkt werden“, erläuterte Haas. 2022 wurden 473 Neudiagnosen gemeldet, die meisten davon, nämlich 203, in Wien.²

Aufschlussreich ist der genaue Blick auf die Statistik nach Übertragungsweg:³ 55% der Infizierten zählen zur Gruppe der MSM (Männer, die Sex mit Männern haben) mit einem Durchschnittsalter von 30 bis 40 Jahren, gefolgt von Heterosexuellen zwischen 40 und 45 Jahren. Die Übertragungen nach intravenösem Drogenkonsum liegen bei einem Anteil von 5,6%, diese Zahl konnte seit 1985 durch gezielte Maßnahmen deutlich reduziert werden.

Auffällig ist, dass 42% der Neudiagnosen Spätdiagnosen sind (Late Presenter), betroffen sind v.a. Personen über 50 Jahre. Diese Zahl der späten Diagnosestellungen ist in den vergangenen 20 Jahren nicht rückläufig. „Das zeigt uns, dass die Tests nicht immer in der richtigen Zielgruppe eingesetzt werden“, so Haas. „Nach wie vor werden noch immer viele Betroffene erst im Stadium Aids bzw. mit einer fortgeschrittenen Immunsuppression erkannt.“ Die bekannte Problematik, die sich in der Folge daraus ergibt: 49% aller Neuinfektionen erfolgen durch Kontakt mit Personen mit unbekanntem HIV-Status.⁴

Die erforderliche Gegenmaßnahme wäre laut dem Experten das aktive Angebot von HIV-Tests im niedergelassenen Bereich: „Das erfordert natürlich Zeit, ein angenehmes Gesprächsklima, das Ansprechen von Sexualität. Das passiert in vielen Praxen für Allgemeinmedizin oft leider nicht.“

Diagnostik der akuten HIV-Infektion

Sollte die Anamnese Hinweise darauf geben, dass es sich noch um eine sehr frische Infektion handelt, dann gibt es die Möglichkeit einer HIV-1-RNA-Bestimmung aus EDTA-Blut. Damit erhält man bereits am Tag 11 nach Infektion einen sicheren Nachweis. Bei den in Österreich angebotenen Tests handelt es sich um ELISA-Kombinationstestungen, die HIV-1- und HIV-2-Antikörper und Virusbestandteile, das p24-Antigen, ab dem Tag 16 nachweisen. Weiters gibt es HIV-Heimtests, die in Apotheken abgegeben werden.

Therapie und Management von HIV

Assoc.Prof. Dr. Armin Rieger, Universitätsklinik für Dermatologie der Medizinischen Universität Wien, informierte in seinem Vortrag über „Therapie und Management von HIV“. Zu Beginn erläuterte Rieger die grundlegenden Laborparameter bei einer HIV-Infektion: die CD4-Zellzahl und die quantitative HIV-RNA-PCR, welche die Viruslast wiedergibt. Die CD4-Zellzahl ist wichtig für die Beurteilung des Risikos für opportunistische Infektionen bzw. Malignome. Die kritische Grenze hierfür beginnt bei einer Anzahl von unter 200 Zellen/mm³. Die quantitative HIV-RNA-PCR ermöglicht die Verlaufsbeobachtung der antiretroviralen Therapie (ART).

Früher war die CD4-Bestimmung der entscheidende Maßstab für die Dringlichkeit des Starts einer antiretroviralen Therapie, so Rieger: „Das hat sich über die letzten zwei Jahrzehnte dramatisch geändert. Seit 2017 gilt eine „Testandtreat“-Strategie, das bedeutet, die HIV-Infektion wird ab der Diagnose behandelt.“ Der Zeitpunkt der HIV-Detektion und die damit verbundene CD4-Zellzahl bleiben dennoch entscheidende Faktoren für die Dringlichkeit des Beginns der Therapie. Maßgeblich für die Therapie sind auch Parameter wie assoziierte Morbiditäten, etwa opportunistische Infektionen bzw. nicht HIV-assoziierte Komorbiditäten, bestehende Medikationen, Schwangerschaft bzw. Kinderwunsch und nicht zuletzt die Bereitschaft des/der Betroffenen.

Liegt die Zellzahl unter 200/mm³,ist die primäre Prophylaxe opportunistischer Infektionen indiziert. Konkret ist das die Vorbeugung der Pneumocystis-Pneumonie bzw. bei CD4<100/mm³der zerebralen Toxoplasmose mit niedrig dosiertem Cotrimoxazol(160/800mg 1x1 tgl. p.o.).

Klassische opportunistische Infektionen, die bei einem Nachweis behandelt werden, sind die Kryptokokken-Meningitis, Mycobacterium avium, die CMV-Retinitis und die viszerale Leishmaniose. Das Absetzen der Prophylaxe ist bei funktionierender ART und Immunrekonstruktion (CD4 >200/mm³ für 3 bis 6 Monate) möglich.

Antiretrovirale Therapie (ART)

Aktuell eingesetzt werden Substanzen aus der Klasse der Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (RTI), bei denen zwischen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI; Emtricitabin, Tenofovir, Lamivudin, Abacavir) und nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI; Rilpivirin, Doravirin) unterschieden wird. In der Klasse der Protease-Inhibitoren (PI) zählt Darunavir zu den empfohlenen Wirkstoffen. Eine wesentliche Säule der antiretroviralen Kombinationstherapie stellen zudem seit 2007 die Integrase-Inhibitoren dar (INSTI; Raltegravir, Dolutegravir, Bictegravir, Cabotegravir). Eine interessante Substanz in der Gruppe der Kapsid-Inhibitoren ist Lenacapavir, das 2022 für bestimmte Indikationen zugelassen wurde.

Initiale Therapie

In der Primärtherapie werden aktuell mehrere Regime empfohlen, die neben der klassischen Tripletherapie auch duale Ansätze umfassen (Abb. 1). ⁵

Die hohe antivirale Wirksamkeit der Therapie ist mittlerweile Standard. Sie wird an der viralen Suppression gemessen. Rieger: „In Vergleichsstudien zeigte sich, dass Integrase-Inhibitoren einen sehr raschen Abfall der Viruslast bewirken. Das ist z.B. bei einer Diagnose in der Schwangerschaft kurz vor der Geburt von Relevanz.“ Die meisten Kombinationen der Dual- und Tripletherapien sind als kombinierte Formulierungen verfügbar, die eine „Single tablet“-Gabe ermöglicht.

„Long-acting“-ART

2020 erteilten FDA und EMA die Zulassung für die erste Dualtherapie, die in zweimonatigen Abständen intramuskulär verabreicht werden kann. Der INSTI Carbotegravir wird in Kombination mit dem oral bewährten NNRTI Rilpivirin als i.m.Erhaltungstherapie eingesetzt(nach Aufdosierung i.m.Gabe alle 8 Wochen). Für die einmonatige orale Lead-in-Therapie ist Carbotegravir als Tablette verfügbar. Indiziert ist diese i.m.Kombination als „Long-acting“-ART bei Patienten, deren Viruslast bereits durch eine andere ART supprimiert werden konnte (PCR <50 Viruskopien(c)/ml). Vorsicht ist bei archivierter Rilpivirin-Resistenz, dem Subtyp A1/A6 bzw. einem BMI >30 geboten, eine Hepatitis-B-Koinfektion stellt eine Kontraindikation dar.

Behandlung in der Schwangerschaft

In der Schwangerschaft ändert sich die Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination), dadurchergeben sich niedrigere Medikamentenspiegel, die wiederum eine Dosismodifikation notwendig machen können. So wird bei Darunavir/Ritonavir (DRV/r) und Raltegravir die Einnahme zweimal täglich empfohlen. Die Boostersubstanz Cobicistat ist kontraindiziert. Weiters zu beachten ist der häufige Einsatz von PPI, H₂-Blockern bzw. Antazida in der Schwangerschaft, die bei Rilpivirin- bzw. INSTI-Gabe kontraindiziertsind, da es hier im Magen zu einer pH-abhängigen Wechselwirkung kommt, welche die Wirksamkeit der Substanzen verringert und die Resistenzentwicklung fördert.

Ebenso können zweiwertige Ionen wie Eisen oder Magnesium bei gleichzeitiger Einnahme von Supplementierungen und INSTI die Wirksamkeit beeinflussen, daher sollte das empfohlene Einnahmeintervall beachtet werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit Kinderwunsch bzw. bei Schwangeren (Abb. 2) wird eine klassische Triple-ART aus mindestens zwei Substanzklassen eingesetzt, mit zwei INSTI (Dolutegravir, Raltegravir und Darunavir/r) bzw. alternativ einem NNRTI (Efavirenz, Rilpivirin) als Ankersubstanzen und einem NRTI (Tenofovir DF, Tenofoviralafenamid, Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin).

Unerwünschte Wirkungen

Bei den möglichen unerwünschten Wirkungen der ART (UAW; Tab. 1) hob Rieger Abacavir hervor. Bei Personen mit einer HLA-B*57:01-Genvariante besteht bei diesem NRTI ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von einer schweren Hypersensitivitätsreaktion (HSR), daher müssen diese Risikopatienten vor einer Therapie mit Abacavir mittels PCR ausgeschlossen werden. Weiters erhöht die Therapie mit Abacavir das kardiovaskuläre Risiko.

Der NRTI Tenofovir DF kann zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte und zu renalen Nebenwirkungen bis hin zu einem Fanconi-Syndrom führen. Die neuere Formulierung Tenofoviralafenamid (TAF) ist mit Gewichtszunahme assoziiert.

„Bei den NNRTI mit den vorrangig eingesetzten Wirkstoffen Rilpivirin und Doravirin dominieren als häufigste UAW Hautausschläge und Schlafstörungen, Rilpivirin-spezifisch kann fallweise eine Hepatitis auftreten“, so Rieger. „ Bei den Integrase-Inhibitoren kommen kutane Exantheme, Kopfschmerzen in der Anfangsphase, Gewichtszunahme und Schlafstörungen vor. Hypersensitivität tritt bei Dolutegravir und Raltegravir sehr selten auf.“ Bei Carbotegravir kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle und Pyrexie kommen. Bei dem PI Darunavir sind Hautausschläge und Übelkeit möglich. Atazanavir ist nur noch selten im Einsatz, so Rieger: „Die klassische UAW bei dieser Substanz ist die Hyperbilirubinämie.“

Wechselwirkungen

Um unerwünschte Wechselwirkungen bei der Therapieplanung ausschließen zu können, empfahl Rieger die Website der Arbeitsgruppe um Prof. David Back in Liverpool, auf der die Interaktionen von HIV-Medikationen mit 850 Komedikationen geprüft werden können: https://www.hiv-druginteractions.org/checker. Bei den bevorzugten INSTI ist das Potenzial für Wechselwirkungen am geringsten ausgeprägt. In dieser Substanzklasse führte Rieger die Wechselwirkungen mit Metformin und Rifampicin an. Das Antibiotikum ist ein potenter CYP3A4-Induktor und interagiert ebenso mit NNRTI und PI.

Alle Protease-Inhibitoren werden heute gemeinsam mit einem Booster verabreicht, um sicherzustellen, dass ein ausreichender Wirkspiegel erreicht wird. Die verfügbaren Booster sind Ritonavir (RTV) und Cobicistat (COBI). Da diese Booster nicht nur auf die entsprechenden PI, sondern auch auf Begleitmedikationen der Patienten Auswirkungen haben können, stehen Medikamenteninteraktionen bei PLHIV unter PI-basierten Therapien oftmals im Vordergrund. Als Beispiele für kontraindizierte Komedikationen, die von einer CYP3A-Metabolisierung abhängig sind, listete Rieger Simvastatin, Ticagrelor, Fluticason, Budenosid, Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut, Clopidogrel und Östrogene auf.

Ansprechen der Therapie

Die mediane Lebenserwartung von PLHIV hat sich dank der modernen Therapiemöglichkeiten an die Populationskontrolle angenähert. Im Optimalfall sinkt die Viruslast im Blut durch die ART bei einer hohen Adhärenz bereits nach wenigen Wochen unter die Nachweisgrenze. Die Detektionsgrenze der HIV-PCR im Plasma liegt derzeit bei einer Viruslast von 20–50 c/ml. Mit noch empfindlicheren Messmethoden bleiben Viruspartikel nachweisbar, „die Residualvirämie ist aber höchstwahrscheinlich nicht die Folge einer Replikation, sondern ein Release aus dem latenten Reservoir“, so Rieger. „Die virale Evolution ist unwesentlich.“ Die Rekonstitution der CD4+-Helferzellen ist abhängig von der CD4-Zellzahl bei Beginn der ART. Liegt diese unter 50, bleibt die Rekonstitution meist unter dem Normwert von 500 Zellen/µl. Rieger: „Je höher der CD4-Ausgangswert, desto besser die Immunrekonstitution.“ Weitere Risikofaktoren sind Alter >50 und langeDauer der HIV-Infektion.

In diesem Zusammenhang erwähnte Rieger die Late Presenter (<350CD4/mm³) und Very Late Presenter (<200 CD4/mm³ bzw. Aids), also jene frisch diagnostizierten HIV-Patienten, deren Infektion sich bereits im Spätstadium befindet. „Bei jedem exanthematischen bzw. Mononukleose-artigen Krankheitsbild sollte man unbedingt einen PCR-Test initiieren, um die Möglichkeit der Diagnose im Frühstadium nicht zu versäumen“, unterstrich Rieger.

„Treatment as prevention“ (TasP)

Die HIV-Transmission ist abhängig von der Viruslast. Eine funktionierende HIV-Therapie schützt Sexualpartner:innen vor Infektion.^6,7

Postexpositionelle Prophylaxe (PEP)

Die postexpositionelle Prophylaxe (PEP) ist indiziert bei einer HIV-Exposition durch einen perkutanen Schnitt bzw. eine Nadelstichverletzung oder ungeschützten Geschlechtsverkehr (NSV) mit einer Person, die HIV-positiv ist und bei der eine Virusreplikation anzunehmen ist (z.B. ohne ART-Einnahme) oder bei der der HIV-Status unbekannt ist und die aus einem Hochrisikokollektiv (z.B. MSM) stammt. Die PEP besteht aus der klassischen Triple-HIV-Therapie mit Raltegravir/Dolutegravir plus Emtricitabin und Tenofovir DP möglichst innerhalb von zwei Stunden nach der Exposition, die Einnahmedauer beträgt vier Wochen. An Tag 1 sollten zudem folgende Parameter überprüft werden: HIV, HCV, HBV, Syphilis, BB, Serumchemie, Schwangerschaft; in Woche 10 erneut HIV, HCV, HBV, Syphilis. Bei kleinen Ritzern bzw. einer Exposition mit Blut, Urin, Speichel auf intakter Haut ist keine PEP indiziert. Ebenso nicht bei einer bekannten Viruslast der Person mit HIV unter 50 c/ml(Ausnahme NSV mit hohem Transmissionsrisiko). Bei einer Viruslast von 50 bis 1000 c/ml sollte man die PEP nach Geschlechtsverkehr anbieten bzw. bei perkutanen Verletzungen bzw. Bissen empfehlen.⁸

Präexpositionsprophylaxe (PrEP)

Die tägliche Einnahme eines Kombinationpräparates mit Emtricitabin und Tenofovirdisproxil (TDF/FTC; 245 mg/200 mg) gilt seit rund zehn Jahren als bewährte Präexpositionsprophylaxe (PreP), sie ist mittlerweile auch als On-demand-Einnahmeschema („off-label“) verfügbar. Die Risikoreduktion bei hoher Adhärenz beträgt an die 99%.⁹„Österreich ist umgeben von Ländern, in denen die PReP bereits vom Gesundheitssystem erstattet wird“, so Rieger. Dazu zählen u.a. Deutschland, Italien, Slowenien und Kroatien. „Generika tragen aber zumindest dazu bei, dass diese Behandlung in Österreich wesentlich kostengünstiger geworden ist.“

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Literatur: