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Von rezenten In-vivo-Daten bis zu Updates von etablierten Substanzen
<p class="article-intro">Wie jedes Jahr fand auch 2018 kurz vor Weihnachten die Veranstaltung „Wrap-Up ASH“ statt, bei der die Kongresshighlights vom ASH Annual Meeting 2018 präsentiert werden. Einerseits wurde über Langzeitdaten von schon länger verfügbaren Substanzen – wie den Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) bei CML – berichtet, andererseits wurden in Entwicklung befindliche Substanzen und auch In-vivo-Daten zu einem neuen Target bei myeloproliferativen Neoplasien vorgestellt.</p>
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<p class="article-content"><h2>Thrombose und Hämostase</h2> <p>Speziell bei der Hämophilie hat sich durch die Entwicklung von Gentherapien in den vergangenen Jahren sehr viel getan. Univ.-Prof. Dr. Ingrid Pabinger, Medizinische Universität (MU) Wien, präsentierte die Achtjahres-Follow-up-Ergebnisse einer Studie mit einem ssAAV(„self-complementary adeno-associated virus“)-Vektor, der ein Codon-optimiertes Faktor-IXGen enthält. Die einmalige intravenöse Verabreichung führte bei 10 Patienten mit schwerer Hämophilie B zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasmaspiegel von Faktor IX, die bei allen 10 Patienten bei einem medianen Follow-up von 6,7 ± 1,0 Jahren stabil blieben. Die jährliche Blutungsrate wurde unter der nur einmal verabreichten Therapie gegenüber den Resultaten in der Prä-Gen-Ära um 82 % reduziert, ohne dass eine Substitution erforderlich war. Es traten auch keine Spättoxizitäten auf.<sup>1</sup> „Das klinische Bild einer schweren Hämophilie hat sich auf jenes einer mittleren Hämophilie reduziert“, kommentierte Pabinger diese Ergebnisse.<br /> Auch für Hämophilie A liegen Daten zur Gentherapie vor: Im Rahmen einer Phase-I/II-Studie wurde die Prüfsubstanz Spk-8011 12 Patienten mit mittelschwerer/ schwerer Hämophilie A in drei Dosierungen verabreicht. In der gesamten Kohorte wurde eine Reduktion der jährlichen Blutungsrate um 97 % erreicht. Der bei einigen Patienten verzeichnete asymptomatische Transaminasenanstieg konnte mit Kortikosteroiden gemanagt werden.<sup>2</sup><br /> „Die Gentherapie ist ante portas und wird in weniger als zehn oder gar weniger als fünf Jahren Einzug in die klinische Praxis finden“, ist Pabinger überzeugt.<br /> Sehr ermutigend sind die Ergebnisse zur Thomboseprophylaxe mit Isoquercetin bei Krebspatienten mit hohem Thromboserisiko. Isoquercetin ist ein Quercetin- Flavonoid, das in vielen Obst- und Gemüsesorten, u. a. in der Mango, vorkommt. Isoquercetin wurde in einer 1000-mgund in einer 500-mg-Dosis oral verabreicht. Als primärer Endpunkt war die Reduktion von D-Dimer am Tag 56 definiert. Nur unter der 1000-mg-Dosis wurde eine Reduktion von D-Dimer um im Median 20 % nachgewiesen, die mit einem entsprechenden Abfall der Fibrinogenäquivalenten Einheiten um im Median 206 ng/ml einherging. Es wurden keine Thromboembolien und auch keine Nebenwirkungen (AE) verzeichnet.<sup>3</sup> Pabinger berichtete, dass eine Phase-III-Studie bereits in Planung ist.</p> <p><strong>Brauchen wir DOAK (direkte orale Antikoagulanzien) bei Tumorpatienten?</strong><br /> Dieser Frage wurde u. a. in der CASSINI- Studie nachgegangen: 841 Krebspatienten mit hohem Risiko für venöse Thromboembolien (VTE; Khorana-Score ≥ 2) wurden zum Erhalt von Rivaroxaban (10 mg täglich) bzw. Placebo für 24 Wochen randomisiert. In der ITT(„Intent-totreat“)- Population traten VTE bei 5,95 % der Patienten in der Rivaroxaban- und bei 8,79 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Der p-Wert von 0,101 ist somit nicht signifikant. Insgesamt wurden jedoch 38,7 % der VTE nach Beendigung der aktiven Studienphase (Nachbeobachtung bis zum Tag 180) dokumentiert. Eine präspezifizierte Analyse aller Patienten in der aktiven Studienphase ergab, dass VTE nur bei 2,62 % der Patienten unter Rivaroxaban und bei 6,41 % unter Placebo verzeichnet worden waren. Der dazu berechnete p-Wert von 0,007 lässt den Schluss zu, dass Rivaroxaban in der aktiven Studienphase zu einer signifikanten Reduktion von VTE führte (Abb. 1). Die Inzidenz an schweren Blutungen war gering. Erstmals wurde in einer Studie zu DOAK eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos erzielt: Im koprimären sekundären Wirksamkeitsendpunkt VTE und Mortalität aufgrund aller Ursachen betrugen die Ergebnisse 23,1 vs. 29,5 % zugunsten von Rivaroxaban (p=0,030).<sup>4</sup> Ob sich DOAK in der Onkologie etablieren, wird die Zukunft zeigen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Onko_1902_Weblinks_jatros_onko_1902_s8_abb1.jpg" alt="" width="600" height="398" /></p> <h2>Update zu TKI bei CML</h2> <p>Bereits in der Zulassungsstudie konnte gezeigt werden, dass unter Nilotinib vs. Imatinib rascher molekulare Remissionen erzielt werden können, wobei das Ansprechen unabhängig vom Alter war. Im Vergleich zu jüngeren Patienten traten aber bei den älteren mehr kardiovaskuläre (CV) Ereignisse auf.<sup>5</sup> Diese Beobachtungen konnten in einer retrospektiven Analyse von Patienten, die im Rahmen von prospektiven klinischen Studien Nilotinib als Erstlinientherapie erhalten hatten, erneut bestätigt werden. Das Erreichen einer molekularen Remission (MR3, MR4) war altersunabhängig, thromboarterielle Ereignisse traten mit 41,3 % am häufigsten bei den ≥ 60-Jährigen auf, wobei eine kumulative Inzidenz im Verlauf beobachtet wurde. Interessant ist, dass Progressionen früh eintraten (mediane Zeitspanne nach Therapiestart: sechs Monate) und die meisten Progressionen in der Altersgruppe der 18- bis 39-jährigen Patienten verzeichnet wurden (6,1 vs. 2,7 bei den 40- bis 59-Jährigen vs. 1,9 % bei den ≥ 60-Jährigen).<sup>6</sup><br /> SPIRIT-2 ist die größte Phase-III-Studie zum Vergleich von Dasatinib mit Imatinib. Im Zeitraum von 2008 bis 2013 wurden in Großbritannien 814 Patienten mit neu diagnostizierter CML im 1:1-Design zur Therapie mit einer der beiden Substanzen randomisiert. Am ASH-Kongress 2018 wurden die finalen Ergebnisse zum primären Endpunkt – dem ereignisfreien Fünfjahresüberleben (EFS) – präsentiert: Sowohl das EFS als auch das Gesamtüberleben (OS) waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar (p-Wert gemäß Log-Rank-Test 0,318 bzw. 0,690). Auch hier zeigte sich, dass eine MRR („major molecular response“, definiert als MR3 und BCR-ABL-Ratio < 0,1 %) unter dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der zweiten Generation Dasatinib rascher erreicht wird als unter Imatinib, dem TKI der ersten Generation. Imatinib holte den Unterschied über die Zeit hinweg auch nicht auf, ein Plateau trat nach ca. drei Jahren ein. Die MMR-Rate nach fünf Jahren betrug 83 vs. 63 % (p<0,0001). Obwohl nicht im Protokoll vorgesehen, erfolgte bei 7 Patienten im Dasatinib- und bei 37 Patienten im Imatinibarm eine Stammzelltransplantation (SCT).<sup>7</sup> „Das kann darauf zuzuführen sein, dass TKI der zweiten Generation während der Studienphase in Großbritannien nicht so gut verfügbar waren. Eine SCT ist zudem günstiger als die dauerhafte Einnahme eines TKI der zweiten Generation. Aus diesem Grund sind in Osteuropa auch heute noch die SCT-Raten deutlich höher als bei uns“, erläuterte Prim. Univ.-Prof. Dr. Andreas Petzer, Ordensklinikum Linz. Mittlerweile sind bereits TKI der dritten (z. B. HQP1351) und vierten Generation (z. B. PF-114) in klinischer Entwicklung.</p> <h2>Myeloproliferative Neoplasien (MPN)</h2> <p>Bei den MPN wurden Calreticulin-Mutationen (CALR-Mt) als potenzielles therapeutisches Target identifiziert – diese werden bei 30 % der Patienten mit essenzieller Thrombozytämie oder primärer Myelofibrose vorgefunden. Im Rahmen einer In-vivo-Studie wurde auch nachgewiesen, dass CALR-mt-Proteine im Plasma mit der Allellast korrelieren. Außerdem können rekombinante CALR-mt-Zellen benachbarte Zellen über den Thrombopoetinrezeptor stimulieren, wobei ein selektiver Effekt auf CALR-mt-Zellen beobachtet worden ist.<sup>8</sup> „Man geht davon aus, dass man diese Proteine mit Antikörpern oder auch Small Molecules blockieren kann. Es dürfte ein nicht zu weit in der Ferne gelegenes Ziel sein, entsprechende Therapien dafür zu entwickeln“, gab sich Univ.-Prof. Dr. Heinz Gisslinger, MU Wien, optimistisch.<br /> Gisslinger präsentierte sowohl am ASH-Kongress als auch bei der Wrap-Up- Veranstaltung die Dreijahresergebnisse zur Therapie von Polycythaemia vera (PV) mit Ropeginterferon alfa-2b (Ropeg) vs. BAT („best available therapy“). Als BAT wurde fast immer Hydroxyurea (HU) gewählt. Zwar dauert es bei Ropeg wesentlich länger, bis eine komplette hämatologische Response erzielt wird, dafür aber bleibt die Response aufrecht, währen unter HU trotz Beibehaltung der Dosis eine Unterlegenheit vs. Ropeg zu verzeichnen war. Dasselbe gilt für die molekulare Response: Auch hier ist eine klare Trennung der Kurven nach ca. 12 Monaten, bei HU danach sogar ein Abfall, zu beobachten. Erwähnenswert ist auch, dass unter Ropeg nicht nur die Allellast von JAK2-, sondern auch jene von Bystander- Mt abgefallen ist (p=0,036 vs. HU).<sup>9</sup> „Ropeg dürfte über die Zeit hinweg zu einer Krankheitsmodifikation führen. Wir sind davon überzeugt, dass diese Therapie – wenn sie früh im Krankheitsverlauf initiiert wird – eine der besten ist, die wir gegenwärtig PV-Patienten anbieten können“, berichtete Gisslinger. Ropeg wurde am 13. Dezember 2018 von der EMA (European Medicines Agency) für PV zugelassen.<sup>10</sup></p> <h2>Therapie des Mantelzelllymphoms (MCL)</h2> <p>„Beim MCL stellt eine autologe SCT mit anschließender Rituximab-Erhaltungstherapie den Standard für junge, therapienaive Patienten dar“, erklärte OA Dr. Thomas Nösslinger, Hanusch-Krankenhaus Wien, der u. a. die gepoolten Ergebnisse von drei Studien zur Induktionstherapie präsentierte. In zwei Studien wurden drei Zyklen Rituximab/Bendamustin (R/B) gefolgt von drei Zyklen R/Cytarabin (R/C) verabreicht. In der dritten Studie wurden die Kombinationen alternierend verabreicht: RB in den Zyklen 1, 3, 5 und RC in den Zyklen 2, 4, 6. Das mediane Patientenalter lag bei 57 Jahren. Alle bis auf 9 Patienten konnten der autologen SCT (ASCT) zugeführt werden, die Responseraten waren zwischen den Studien vergleichbar. Allerdings wurde beim alternierenden Regime ein verzögertes Thrombozyten-Engraftment beobachtet, die sequenzielle Gabe erwies sich als deutlich günstiger hinsichtlich einer prolongierten Thrombozytopenie nach der ASCT.<sup>11</sup><br /> Zanubrutinib ist ein hoch selektiver Bruton-TKI(BTK)-Inhibitor der zweiten Generation, der zurzeit bei verschiedenen hämatologischen Entitäten untersucht wird. In einer Phase-I-Studie wurde im Blut und in Lymphknotenbiopsien von Patienten mit verschiedenen relapsierten/ refraktären (R/R) B-Zell-Malignomen eine komplette und über 24 Stunden anhaltende Blockade der BTK nachgewiesen.<sup>12</sup> Am ASH-Kongress wurden die Ergebnisse einer offenen Phase-II-Studie vorgestellt, in der 86 Patienten mit R/R MCL (im Median vier Vortherapien) mit 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten von inakzeptablen Toxizitäten behandelt wurden. Das Ansprechen wurde PET-basiert gemäß der Lugano-Klassifikation durch ein unabhängiges Review-Komitee beurteilt. Bei den 85 auswertbaren Patienten betrug die „overall response rate“ 84 %, bei 50 Patienten wurde sogar eine komplette Response festgestellt.<sup>13</sup> „Weitere BTK-Inhibitoren der zweiten Generation befinden sich in klinischer Entwicklung“, so Nösslinger.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: Wrap-Up ASH, 20. Dezember 2018, Wien
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Nathwani A et al.: ASH 2018: Abstract #491 <strong>2</strong> George L et al.: ASH 2018: Abstract #487 <strong>3</strong> Zwicker J et al.: ASH 2018: Abstract #985 <strong>4</strong> Khorana A et al.: ASH 2018: Abstract #LBA-1 <strong>5</strong> Saglio G et al.: N Engl J Med 2010; 362: 2251-2259 <strong>6</strong> Gugliotta G et al.: ASH 2018: Abstract #458 <strong>7</strong> O’Brian S et al.: ASH 2018: Abstract #457 <strong>8</strong> Pecquet C et al.: ASH 2018: Abstract #004 <strong>9</strong> Gisslinger H et al.: ASH 2018: Abstract #579 <strong>10</strong> EMA/CHMP/867687/2018 <strong>11</strong> Merryman R et al.: ASH 2018: Abstract #445 <strong>12</strong> Tam C et al.: ASH 2016: Abstract #642 <strong>13</strong> Song Y et al.: ASH 2018: Abstract #148</p>
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