Venetoclax plus Obinutuzumab bewirkt anhaltende tiefe Remissionen

Mit einer definierten Therapiedauer von einem Jahr wurde für Venetoclax/Obinutuzumab eine signifikant bessere Wirksamkeit verglichen mit Chlorambucil/Obinutuzumab gezeigt. Aktualisierte Ergebnisse der CLL14-Studie bestätigen das Regime bei noch unbehandelten CLL-Patienten.

In der CLL14-Studie erhielten 432 Patienten mit neu diagnostizierter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und CIRS >6 und/oder CrCI <70 ml/min entweder 6 Zyklen Venetoclax plus Obinutuzumab gefolgt von 6 Zyklen Venetoclax oder 6 Zyklen Chlorambucil plus Obinutuzumab gefolgt von 6 Zyklen Chlorambucil. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
Die längere Nachbeobachtung zeigte neben dem bereits bekannten Sicherheitsprofil eine leicht erhöhte Inzidenz an sekundären Malignomen im Venetoclax-haltigen Studienarm (6,8% vs. 1,9%), die in anderen Phase-III-Studien mit Venetoclax bisher nicht beobachtet wurde. Im Detail handelte es sich in 19% (Venetoclax) und 14% (Chlorambucil) der Fälle um ein Melanom, in 28% und 14% der Fälle um einen soliden Tumor und in 8% und 5% um eine hämatologische maligne Erkrankung. Ob diese Beobachtung von klinischer Relevanz ist, bleibt laut den Studienautoren weiter zu beobachten.
Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,6 Monaten war das mediane PFS im Venetoclax/Obinutuzumab-Arm noch nicht erreicht, im Chlorambucil/Obinutuzumab-Arm betrug es 35,6 Monate. Nach 3 Jahren waren 81,9% der Patienten im Venetoclax-haltigen Studienarm ohne Progress gegenüber 49,5% im Chlorambucil-haltigen Arm (HR: 0,31; 95% CI: 0,22–0,44; p<0,0001). Die TP53-Alteration erwies sich auch in der CLL14-Studie als prognostischer Faktor, der durch die Therapie nicht aufgehoben werden konnte. Nichtsdestotrotz war der Vorteil durch Venetoclax gegenüber Chlorambucil für Patienten mit oder ohne TP53-Alteration vergleichsweise hoch. Im Venectoclax-Arm war für beide Kohorten das mediane PFS noch nicht erreicht, im Chlorambucil-Arm lebten Patienten mit TP53-Alteration median 19,8 und ohne TP53-Alteration 38,0 Monate progressionsfrei. Auch bezüglich des IGHV-Mutationsstatus profitieren Patienten beider Kohorten von Venetoclax, was bis dato nicht beobachtet werden konnte. IGHV-mutierte Patienten lebten mit Chlorambucil-Therapie median 42,9 Monate ohne Progress, Patienten ohne IGHV-Mutation 26,3 Monate. Im Venetoclax-Arm war der Median für beide Kohorten noch nicht erreicht. Mit 3-Jahres-OS-Raten von 89,9% versus 88,0% war noch kein Unterschied für das Gesamtüberleben (OS) zu erkennen, allerdings bestand eine Risikoreduktion um 49% für die Notwendigkeit einer nachfolgenden Therapielinie: 84,5% der Patienten im Venetoxlax-Arm versus 72,1% im Chlorambucil-Arm hatten nach 3 Jahren keine weitere Therapie benötigt (HR: 0,51;95% CI: 0,34–0,78).
Zur Beurteilung der Tiefe des Ansprechens wurde die Rate an nicht detektierbarer minimaler Resterkrankung (uMRD) gemessen. 18 Monate nach Beendigung der Studienmedikation betrug die uMRD-Rate 47,2% mit Venetoclax versus 7,4% mit Chlorambucil. Messungen mit Next-Generation-Sequencing (NGS) bestätigen die Assoziation von einem tieferen Ansprechen mit länger anhaltenden Remissionen.

Quelle: Al-Sawaf O et al.: Fixed-duration venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: Follow-up of efficacy and safety results from the multicenter, open-label, randomized phase 3 CLL14 trial. EHA 2020, Abstr. #S115

Bericht: Dr. Ine Schmale