Mutationen in der SIPPET-Kohorte und Prädiktion von FVIII-Inhibitoren

Die F8-Mutation ist der wesentliche Prädiktor für die Entwicklung eines Inhibitors. Die residuale Synthese von FVIII ist wahrscheinlich ein schützender Parameter in Bezug auf die Inhibitorentwicklung. F8-Mutationen werden allgemein als null oder nicht-null entsprechend der vollständig und partiell erwarteten Beeinträchtigung der FVIII-Synthese klassifiziert. Es gibt aber keinen Konsens bei der Definition von Null/nicht-Null-Mutationsgruppen.

Flora Peyvandi, Mailand/Italien, und Kollegen untersuchten anhand von 231 Patienten mit schwerer Hämophilie A, die in die SIPPET-Studie eingeschlossen waren, Korrelationen zwischen Mutationstypen und Inhibitorrisiko (ISTH-Abstr. #OC61.1).

Es wurden 231 Mutationen identifiziert und entsprechend den Klassifikationen von Gouw et al. (2013) und Carcao et al. (2013) codiert. Zwei zusätzliche Kriterien wurden hinzugefügt: funktionelle Effekte von Missense- und Splicing-Alterationen, wie sie in multiplen „In-silico“-Analysen detektiert wurden, und FVIII-Antigenspiegel im Patientenplasma. Die kumulative Inzidenz der Inhibitoren entsprechend den verschiedenen Mutationsgruppen wurde evaluiert.
Im Ergebnis wurden ein zweifacher Anstieg der Inhibitorentwicklung bei „In-silico“- Null-Mutationen und ein 3,5-facher Anstieg für „Antigen-negative“ Mutationen gesehen. Es wurde zudem eine protektive Rolle von kleinen Mengen an FVIII gegenüber der Inhibitorentwicklung bei Patienten mit schwerer Hämophilie A beobachtet. Ähnliche Ergebnisse gab es, wenn die rekurrente Inversion von Intron 22 ausgeschlossen wurde (Tab. 1). Die Inhibitorentwicklung ist demnach eher mit einem genetischen Effekt als mit einem generischen Mutationstyp assoziiert, folgerte Peyvandi: Wiederholte Deletionen von Exon 6 bzw. 5 + 6 konnten In-frame-Deletionen und die Synthese von FVIII mit A1-Domäne und fehlenden 23 bzw. 62 Aminosäuren verursachen. 31 % der großen Deletionen zeigten messbare FVIII-Antigenspiegel.
Peyvandi schlussfolgerte, dass die Messungen von minimalen residualen FVIII-Antigenspiegeln helfen könnten, das Risiko von Inhibitorentwicklungen besser vorherzusagen. Die Detektion kleinster Spuren von FVIII im Plasma der Patienten zeigte sich als starker prädiktiver Wert (>97 % ) für die Inhibitorentwicklung. Der positive prädiktive Wert blieb beim Antigenmodell gering (34 % ), woraus geschlossen werden könne, dass andere genetische oder erworbene Determinanten vorliegen.

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