Kombinationstherapiestrategie bei TP53-mutierter Erkrankung
Bei ungefähr 5–10% der Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) tritt eine TP53-Mutation auf. Betroffene Patienten sprechen schlecht auf verfügbare Therapien an. APR-246 plus Azacitidin ist eine vielversprechende neue Therapiestrategie.
Bei TP53-mutierten Tumoren ist der Tumorsuppressor p53 inaktiviert, wodurch die Tumorzellen einer Apoptose entgehen. APR-246 reaktiviert p53 und induziert damit die Apoptose der Krebszellen. Die Substanzen APR-246 und Azacitidin zeigen synergistische Effekte in vitro, in vivo und ex vivo (Knochenmarksproben). In der französischen Phase-II-Studie GFM-APR erhielten 52 Patienten mit MDS (n=34) oder AML (n=18) und TP53-Mutation 6 Zyklen APR-246 plus Azacitidin, gefolgt von entweder einer allogenen Stammzelltransplantation sowie Erhaltungstherapie mit reduzierten Dosierungen von Azacitidin und APR-246 oder einer weitergeführten Behandlung mit der experimentellen Kombination bis zum Krankheitsprogress. In einem dritten Studienarm wurde die Behandlung nach den ersten 6 Zyklen beendet.
Im Ergebnis brachen 13 Patienten die Therapie aufgrund von schweren Infektionen (n=6), Tumorprogress (n=4), Multiorganversagen (n=2) und Patientenwunsch (n=1) nach maximal 3 Zyklen vorzeitig ab. Es sprachen 58% der Patienten auf die Therapie an, nach 3 Zyklen betrug die Ansprechrate 54% und nach 6 Zyklen 44%. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 37% der Patienten beobachtet, sowie bei 25% der Patienten nach Zyklus 3 und 33% der Patienten nach Zyklus 6. Das Gesamtüberleben (OS) betrug in der ITT-Population median 12,1 Monate. Patienten, die drei oder mehr Zyklen der Studienmedikation erhalten konnten, lebten median 13,7 Monate, Patienten mit <3 Zyklen 2,8 Monate. Bei Betrachtung nur der auswertbaren Patienten wurde ein Ansprechen bei 77% der Patienten beobachtet (MDS: 75%; AML mit 20–30% Blasten: 78%). Eine komplette Remission wiesen 49% der Patienten auf (MDS: 57%; AML: 33%).
An Nebenwirkungen traten hauptsächlich potenziell reversible neurologische Ereignisse auf, insbesondere bei älteren Patienten und/oder bei Niereninsuffizienz.
Fazit
Mit der Kombination von APR-246 und Azacitidin wurden vielversprechende Remissionen und ein vergleichsweise langes Gesamtüberleben bei Patienten mit MDS oder AML und TP53-Mutation erreicht. Nebenwirkungen sollten engmaschig beobachtet und bei Bedarf die Dosis von APR-246 angepasst werden. In einer internationalen Phase-III-Studie wird nun APR-246 plus Azacitidin versus Azacitidin bei TP53-muteriertem MDS geprüft.
Quelle: Cluzeau T et al.: APR-246 combined with azacitidine in TP53 mutated myelosdysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia. A phase 2 study by the Groupe Francophone es Myelodysplasies (GFM). EHA 2020, Abstr. #S181
Bericht: Dr. Ine Schmale