Eine Intervention bei AML-Patienten mit MRD kann zu einem verbesserten Überleben führen

Die Phase-III-Studie BMT CTN 0901 (NCT01339910) zeigt, dass eine Intervention bei AML-Patienten mit MRD zu einer Verbesserung des Überlebens führen kann. Der Nachweis einer AML-assoziierten Variante unter Verwendung einer ultratiefen DNA-Sequenzierung der nächsten Generation im Blut von AML-Patienten in CR vor der alloHCT war mit einer erhöhten Rückfallrate und einem schlechteren OS bei denjenigen assoziiert, die nach reduzierter Intensitätskonditionierung (RIC) randomisiert wurden.

Die Studie wurde entwickelt, um den Einfluss der alloHCT-Konditionierungsintensität auf die Ergebnisse nach der Transplantation bei AML-Patienten mit CR zu bestimmen.

Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) gibt es ein Rückfallrisiko nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (alloHCT). Prognostisch ist hierbei der Status einer AML-messbaren Resterkrankung (MRD) vor der alloHCT. Nicht bekannt ist, ob die Modulation der Intensität des alloHCT-Konditionierungsschemas bei MRD-positiven AML-Patienten einen Rückfall verhindern und die Überlebensraten verbessern kann.

BMT CTN 0901 war eine randomisierte klinische Phase-III-Studie, in der die Ergebnisse nach Konditionierungsintensität bei erwachsenen Patienten mit myeloischer Malignität verglichen wurden, bei denen eine alloHCT in Bezug auf die morphologische vollständige Remission durchgeführt wurde (d.h.: <5 % Knochenmark-Myeloblasten zum Zeitpunkt der Beurteilung vor der Transplantation, CR).

Gemäss den Angaben im Abstract wurde ein spezielles 51kb verankertes Multiplex-PCR-Panel (ArcherDx, CO) mit einer Abdeckung von 13 häufig mutierten Genen in AML (ASXL1, DNMT3A, FLT3, IDH1, IDH2, JAK2, KIT, NPM1, NRAS, RUNX1, SF3B1, TET2 und TP53) eingesetzt; dies unter Verwendung eines automatisierten Liquid-Handlers auf 400ng gDNA, die aus einer gefrorenen Blutprobe isoliert wurden. Bibliotheken mit jeweils einem eindeutigen Doppelindex wurden mit durchschnittlich 41 Millionen Paired-End-Lesevorgängen eines HiSeq 2500-Schnelldurchlaufs sequenziert. Eine fehlerkorrigierte Konsensclusteranalyse erfordert ≥5 unabhängige UMI-Lesefamilien pro Variante (jeweils mit ≥3 unterstützenden Lesevorgängen) und ≥5 eindeutige Startstellen. Eine Filterung auf Probenstrang- und Sequenzierungsrichtungsfehler, Homopolymerläufe, Heterozygotie, Variationseffekt und gnomAD-Populationshäufigkeit wurde durchgeführt. Ein parametrisches Modell des Sequenzierungsfehlers wurde geschätzt, indem Proben mit ähnlichen Fehlerprofilen mit Ausreißern zu dem als Varianten identifizierten Modell gruppiert wurden. Basierend auf der Tiefe der Sequenzierung einzelner Moleküle (durchschnittlich 5.000 UMI-Lesefamilien) wurde eine Nachweisgrenze bei einer Allelfrequenz von 0,001 festgelegt. Die Cox-Regressionsmodelle für proportionale Gefährdungen eigneten sich für TRM, Rückfall, DFS und OS.

Von 218 randomisierten AML-Patienten standen 190 unmittelbar vor der Konditionierung entnommene Forschungsblutproben zur Verfügung. Die analysierten Proben (n=188) stammten zu gleichen Teilen von Patienten mit einer myeloablativen (MAC) Therapie oder einer reduzierten Intensitätskonditionierung (RIC). Die Vergleichsgruppen waren gut auf andere Ausgangsmerkmale abgestimmt, einschließlich Alter, Geschlecht, Komorbidität, Krankheitsrisiko, Krankheitsdauer, Zytogenetik, Spendertyp und Match, Transplantattyp und ATG-Einsatz.

Es wurden keine genomische Varianten im vorkonditionierten Blut von 31 % der MAC- und 33 % der RIC-Patienten festgestellt. Beide Gruppen hatten ein ähnliches Überleben (3 Jahre OS: 58 % gegenüber 65 % , p=0,98). Bei Patienten mit nachweisbaren Varianten war das Überleben zwischen den Studienarmen jedoch signifikant unterschiedlich (3 Jahre OS: 61 % vs. 44 % , p=0,02). Bei Patienten, die im ersten Post-Transplantationsjahr einen Rückfall hatten, zeigten 76 % mindestens eine nachweisbare Variante der Vorkonditionierung. In der multivariaten Analyse für diejenigen mit nachweisbaren Varianten, die das Krankheitsrisiko und die Spendergruppe berücksichtigte, war eine verringerte Konditionierungsintensität im Vergleich zu MAC jeweils signifikant mit einem erhöhten Rückfall (HR: 5,98 [3,19-11,26], p:<0,001), einem verringerten DFS (HR: 2,80 [1,76) -4,44], p<0,001) sowie einem verringerten Gesamtüberleben verbunden (HR: 2,16 [1,30-3,60], p:0,003).

Der Nachweis einer AML-assoziierten Variante unter Verwendung einer ultratiefen DNA-Sequenzierung der nächsten Generation im Blut von AML-Patienten in CR vor der alloHCT war mit einer erhöhten Rückfallrate und einem schlechteren Gesamtüberleben bei denjenigen assoziiert, die nach RIC randomisiert wurden. Diese Studie liefert somit Hinweise darauf, dass eine Intervention bei AML-Patienten mit MRD zu einem verbesserten Überleben führen kann.

Literatur