CAR-T-Zell-Therapie bei diffusem grosszelligem Lymphom (DLBCL)

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Autor:

Priv.-Doz. Dr. med. Georg Hopfinger

Knochenmarktransplantation Univ.-Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Wien E-Mail: georg.hopfinger@meduniwien.ac.at

15.11.2018

Die CAR-T-Zelltherapie stellt eine vielversprechende Alternative bzw. Ergänzung zur Chemo-Immuntherapie beim diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sowie bei akuter lymphoblastischer B-Zell- Leukämie (ALL) im Rezidiv dar. In den USA und Europa sind bereits zwei Produkte zugelassen. In den aktuellen Studien werden verbesserte CR-Raten sowie ein verlängertes OS beobachtet. Das Nebenwirkungsprofil dieser Substanzen ist jedoch spezifisch und macht ein qualifiziertes Management erforderlich. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Durch Anwendung von CAR-TZellen werden CR-Raten von 40–60 % bei rezidivierten DLBCL und eine Gesamtüberlebens( OS)-Rate nach 12 Monaten von 50–74 % beobachtet.</li> <li>Spezifische Toxizitäten wie das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) müssen rasch erkannt und entsprechend dem Schweregrad therapiert werden.</li> <li>Behandlung und Nebenwirkungsmanagement an spezialisierten Zentren erscheinen erforderlich, um die CAR-T-Zell- Therapie sicher durchzuführen.</li> </ul> </div> <h2>Einleitung</h2> Patienten mit DLBCL erreichen nach First-Line-Chemotherapie (R-CHOP) eine Gesamtansprechrate (OOR) von 60 % .1, 2 Leider rezidivieren 30–40 % der Patienten, 10 % sind primär refraktär. In dieser Situation wird eine Salvage-Chemotherapie verabreicht und bei einem Ansprechen (partielle Remission [PR] oder besser) eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) durchgeführt. In einer randomisierten Studie konnten ein Gesamtansprechen (OOR) von 63 % und ein Langzeitüberleben von 48 % erreicht werden.3 In einer weiteren Studie, die prospektive und retrospektive Daten einschloss, betrug das ORR für r/r DLBCL nur 26 % (CR7 % ) und das mediane Gesamtüberleben (OS) 6,3 Monate. Nur bei jenen Patienten, die einer ASCT zugeführt werden konnten, war das mediane OS mit 14,4 Monaten länger.4 Eine mögliche Alternative stellt bei r/r DLBCL die Verabreichung von sog. chimären Antigenrezeptor(CAR)-T-Zellen dar. Mithilfe von viralen (lentiviralen oder retroviralen) Vektoren oder nicht viralen Gentransfersystemen («sleeping beauty transposon system») werden T-Zellen ex vivo genetisch modifiziert, wodurch T-Zellen definierte CAR gegen Tumorepitope exprimieren und nach Bindung an die Zielzelle diese zerstören. Gegenwärtig sind bereits zwei Second- Generation-Produkte in den USA und Europa zugelassen. Tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) zur Behandlung von Patienten bis 25 Jahre mit akuter ALL, die refraktär sind, die nach Transplantation rezidiviert sind oder die einen zweiten oder nachfolgenden Rückfall erlitten haben, und erwachsene Patienten mit r/r DLBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien; weiters Axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) (Yescarta®, Kite Pharma, Gilead) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL und primärem mediastinalem BZell- Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien. <h2>Studien mit CAR-T-Produkten</h2> JULIET-Studie In der JULIET-Studie mit Tisagenlecleucel wurde rezent ein Update mit einem medianen Follow-up von 14 Monaten präsentiert.5 Insgesamt 111 Patienten mit DLCBL erhielten nach einer lymphodepletierenden Therapie (FC, Fludarabin/Cyclophosphamid) im Median 3,0 x 108 CAR-T (Range 0,1–6,0 x 108) infundiert. Bei 103/111 Patienten wurde eine Bridging- Therapie zwischen Zellernte und CAR-TInfusion durchgeführt. Das mediane Alter betrug 56 Jahre (22–76), die mittlere Anzahl der vorhergegangenen Therapielinien war 3 (1–6) einschliesslich ASCT in 49 % . Die «cell of origin» (COO) zeigte zu 57 % «Germinal center B-cells»(GCB)- und zu 41 % «Activated B-cells»(ABC)-Typ, 17 % waren Double/Triple-Hit-Lymphome. An spezifischer Toxizität waren Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) in 58 % , (Grad ≥3 in 22 % ), neurologische Toxizität in 21 % (Grad ≥3 in 12 % ) und febrile Neutropenie (FN) in 21 % (Grad ≥3 in 12 % ) zu beobachten. Es wurde kein therapiebedingter Tod beobachtet. Die ORR betrug 52 % (95 % CI, 41–62 % ) mit 40 % komplettem Ansprechen (CR) und 12 % PR. Für Patienten, die eine CR erreichten, betrug die Rate des rückfallfreien Überlebens nach 12 Monaten 78,5 % , das OS betrug 95 % für CR und 49 % für alle infundierten Patienten. Interessanterweise zeigte sich bei 54 % der Patienten im Follow-up eine Verbesserung einer initialen PR auf CR. ZUMA-1-Studie In der ZUMA-1-Studie mit Axicabtagene ciloleucel, KTE-C196, 7 erhielten insgesamt 101 Patienten nach FC 2x106 CAR-T-Zellen/ kg KG, davon 77 Patienten mit refraktärer DLBCL (Kohorte 1) und 24 Patienten mit primär mediastinalem B-Zell-Lymphom oder transformiertem follikulärem NHL (Kohorte 2). Die Patienten hatten zu 69 % ≥3 Linien einschliesslich ASCT (in 21 % ) als Vortherapie erhalten. Eine Bridging- Therapie war nicht erlaubt. An spezifischer Toxizität trat CRS in 93 % (Grad ≥3 in 13 % ) auf, neurologische Toxizität trat in 64 % auf (Grad ≥3 in 28 % ) und FN in 13 % (alle Grade ≥3). Drei der Patienten starben während der Behandlung. Bei 82 % der Patienten konnte eine objektive Remission (ORR) mit einer CR-Rate von 38 % erreicht werden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Monaten hatten 39 % der Patienten noch eine anhaltende CR. Die mediane Ansprechdauer betrug für alle Responder 8,2 Monate und wurde von Patienten mit CR noch nicht erreicht. Interessanterweise konvertierten 41 % der Patienten mit PR während der Nachbeobachtung in CR. JCAR017-TRANSCEND-Studie In der JCAR017-TRANSCEND-Studie wurde Lisocabtagene maraleucel (Juno Therapeutics, Celgene) mit einem definierten CD4:CD8-Verhältnis in verschiedenen Zelldosen (DL1 5x 107, D1 1x 108) verwendet.8 Zusätzlich wurden die Patienten in zwei Kohorten getrennt: Kohorte «Full» umfasste 102 Patienten mit DLBCL, NOS (de novo oder transformierte FL), highgrade B-Zell-Lymphome (double-/triplehit), DLBCL aus CLL oder MZL, PMBCL, FL3B und MCL nach einer Behandlungslinie. Eine Bridging-Therapie war erlaubt. Die Kohorte «Core» umfasste 73 Patienten mit DLBCL, NOS (de novo oder transformierte FL) oder High grade B-Zell-Lymphom (double/triple hit). Die Patienten hatten zu 38 % 3 Vortherapien (range 2–8) einschliesslich ASCT erhalten. Spezifische Toxizität waren CRS in 37 % (Grad ≥3 in 1 % ) und neurologische Toxizität in 23 % (Grad ≥3 in 13 % ), FN wurde nicht berichtet. Zwei Patienten starben, einer aufgrund eines septischen Schocks, der nicht mit Liso-Cel zusammenhing, im Rahmen einer Krankheitsprogression und ein Patient an diffusem Alveolarschaden, in Neutropenie. Die ORR in «Full» und «Core» waren 74 % (65/88) bzw. 80 % (52/65); die CR-Rate betrug 52 % (46/88) in «Full» und 55 % (36/65) in «Core». Eine höhere Rate an dauerhafter Antwort bei DL2 wurde in der «Core»-Population beobachtet, mit einer 6-Monats-ORR und CR von 50 % und 50 % (7/14) vs. 40 % (8/20) und 30 % (6/20) bei DL1. <h2>Nebenwirkungsmanagement im CAR</h2> In Bezug auf das Targeting von B-Zellen über CD19-Depletion können die folgenden Nebenwirkungen beobachtet werden: Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), CAR-Tbezogenes Enzephalopathie-Syndrom (CRES), Zytopenie, Infektion und Hypogammaglobulinämie.9 Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Die bedeutsamste mögliche Nebenwirkung einer CAR-T-Zelltherpaie ist CRS, welches mit Expansion und Aktivierung von T-Zellen, Effektor/proinflammatorischer Zytokinfreisetzung, z.B. IL-6, INF-γ, TNF-α, IL-12, IL-15, Aktivierung von Makrophagen und Aktivierung von Endothelfaktoren (vWF, ang-2)10, 11 assoziiert ist. Eine Korrelation mit hoher Tumorlast und rascher CAR-T-Expansion wurde beschrieben.12 Milde CRS-Formen mit einer Körpertemperatur von ≥38°C werden symptomatisch mit Antipyretika behandelt. Bei einem CRS ≥Grad 2 mit systolischem Blutdruck <90mmHg und/oder Sauerstoff FiO2 ≥40 % können Interventionen mit intravenöser Flüssigkeit oder Vasopressor und Sauerstoff durch Beatmungsmaske, Beatmungsbeutel oder Intubation erforderlich sein. Ein Datenvergleich der Studien ist wegen der Verwendung unterschiedlicher Scores jedoch schwierig, weswegen für jedes Produkt derzeit eigene Handlungsabläufe etabliert sind. In schweren Fällen, die nicht auf die beschriebene unterstützende Therapie ansprechen, wird Tocilizumab (ein Interleukin-6-Rezeptor-Antikörper) zur Behandlung schwerer CRS empfohlen, da IL-6 eine zentrale Rolle bei der Entwicklung von CRS spielt.13 CAR-T-bezogenes Enzephalopathie-Syndrom (CRES) Weiters kann eine neurologische Toxizität, CRES, beobachtet werden, welche von leichten Sprachstörungen, Verwirrung, Desorientierung, Aphasie bis zu Somnolenz, Krampfanfällen oder Hirnödem reichen kann. Die Pathomechanismen des CRES sind noch nicht vollständig geklärt, eine Endothelzellaktivierung könnte eine Rolle spielen. Da Tocilizumab die Blut-Hirn- Schranke nicht überwinden kann, werden bei isoliertem CRES neben supportiven Massnahmen Krampfanfallprophylaxe und als Ultima Ratio bei klinischer Verschlechterung Dexamethason oder Methylprednisolon empfohlen. Wenn CRS und CRES gleichzeitig beobachtet werden, wird zunächst eine Anti-IL-6-Therapie bevorzugt. Insgesamt liegen mittlerweile Daten von drei grossen Studien für Patienten mit rezidiviertem DLBLC vor. Die ORR liegt zwischen 53 und 80 % , die CRR im Bereich von 40 bis 59 % . Die 12-Monats-PFS- und die OS-Rate reichen von 54 bis 73 % bzw. 49 bis 74 % . Ein Vergleich der Daten untereinander ist nicht gerechtfertigt, da sich die Studienkohorten durch verschiedene Faktoren wie z.B. Dosierung der lymphodepletierenden Therapie, CAR-T-Zelldosen, Anzahl an Patienten mit ASCT oder verwendete Toxizitätsscores zum Teil erheblich unterscheiden. Generell kann aber gesagt werden, dass für r/r DLBCL mit CAR-T sehr wirksame Therapieoptionen zur Verfügung stehen, deren Stellenwert bei der Inkorporation in gültige Behandlungsalgorithmen jedoch erst in Phase-III-Studien gegen ASCT geprüft wird. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Coiffier B et al.: Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab- CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 2010; 116(12): 2040-5 2 Pfreundschuh M et al.: CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011; 12(11): 1013-22 3 Gisselbrecht C et al.: Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28(27): 4184-90 4 Crump M et al.: Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017; 130(16): 1800-8 5 Borchmann P et al.: An updated analysis of JULIET, a global pivotal phase 2 trial of tisagenlecleucelin adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. HemaSphere 2018; S1: S799 6 Neelapu SS et al.: Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017; 377(26): 2531-44 7 Locke FL et al.: Durability of response in ZUMA-1, the pivotal phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients (Pts) with refractory large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2018; 36: suppl; abstr 3003 8 Abramson JS et al.: Updated safety and long term clinical outcomes in TRANSCEND NHL 001, pivotal trial of lisocabtagene maraleucel (JCAR017) in R/R aggressive NHL. J Clin Oncol 2018; 36: abstr 7505 9 Neelapu SS et al.: Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(1): 47-62 10 Obstfeld AE et al.: Cytokine release syndrome associated with chimeric-antigen receptor T-cell therapy: clinicopathological insights. Blood 2017; 130(23): 2569-72 11 Yang Y et al.: TCR engagement negatively affects CD8 but not CD4 CAR T cell expansion and leukemic clearance. Sci Transl Med 2017; 9(417) 12 Kochenderfer JN et al.: B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti- CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood 2012; 119(12): 2709-20 13 June CH et al.: CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 2018; 359(6382): 1361-5 </div>

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