Behandlung des nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms: Welche Substanz ist die beste?

In den vergangenen Jahren hat die Entwicklung von drei neuen Androgenrezeptor-Antagonisten (AR-Antagonisten) der zweiten Generation (Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid) die Behandlungslandschaft des nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nmCRPC) signifikant verändert, sodass die alleinige Androgendeprivationstherapie mittlerweile eine Ausnahmesituation darstellt.

Apalutamid

Apalutamid ist ein Antiandrogen, das direkt an die Ligandenbindungsdomäne desAR bindet (Abb. 1). Apalutamid wurde von der FDA und von der EMA für die Behandlung des nmCRPC zugelassen, nachdem in einer randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie (SPARTAN) ein Vorteil für das metastasenfreie Überleben (MFS) nachgewiesen wurde.¹ In dieser Studie wurden 1207 Männer im Verhältnis 2:1 randomisiert, die entweder Apalutamid oder Placebo erhalten hatten. Haupteinschlusskriterien waren das Vorhandensein eines nmCRPC in einer klinischen Hochrisikosituation mit einer PSA-Verdopplungszeit (PSADT) ≤10 Monaten. Das Staging umfasste einen Technetium-99m-Knochenscan und eine Computertomografie (CT). Während das Vorhandensein von Fernmetastasen ein Ausschlusskriterium war, durften Patienten mit Lymphknotenmetastasen <2cm im Becken an der Studie teilnehmen.

Der primäre EndpunktMFS wurde erreicht, nachdem 378 Ereignisse aufgetreten waren. In der Apalutamid-Gruppe war das MFS mit einem Medianwert von 40,5 Monaten signifikant länger als in der Placebogruppe mit 16,2 Monaten (Hazard-Ratio [HR]: 0,28; 95% Konfidenzintervall [95% CI]: 0,23–0,35; p <0,001).

Vor Kurzem wurden die Überlebensdaten (OS) der SPARTAN-Studie nachgeliefert, welche eine Reduktion der Mortalität um 25% in der Apalutamid-Gruppe im Vergleich zu Placebo zeigten (HR: 0,75; 95% CI: 0,59–0,96; p=0,0197).² Eine Übersicht über die sekundären Endpunkte der Studie und die häufigsten Nebenwirkungen findet sich in Tabelle 1.

Enzalutamid

Der AR-Inhibitor Enzalutamid wurde ursprünglich für das metastasierte CRPC (AFFIRM- und PREVAIL-Studien) zugelassen und nun auch im nmCRPC getestet. Die Zulassung von Enzalutamid beim nmCRPC basiert auf den Ergebnissen der randomisierten kontrollierten Phase-III-PROSPER-Studie, in der 1401 Patienten mit nmCRPC in einer 2:1-Randomisierung mit Placebo verglichen wurden.³ Auch in dieser Studie hatten alle Patienten ein hohes Metastasierungsrisiko mit einer PSADT von ≤10 Monaten und einem PSA-Ausgangswert von ≥2ng/ml. Das Staging wurde mit CT, Magnetresonanztomografie (MRT) und Knochenscan durchgeführt. Nach 219 (23%) und 228 (49%) Ereignissen zum primären Endpunkt in der Enzalutamid- und der Placebo-Gruppe betrug das mediane MFS 36,6 und 14,7 Monate, wobei Enzalutamid gegenüber Placebo bevorzugt wurde (HR: 0,29; 95% CI: 0,24–0,35; p<0,001) mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 18,5 und 15,1 Monaten. Vor wenigen Wochen wurde ein Update zum Gesamtüberleben publiziert, welches ein medianes OS von 67 Monaten im Enzalutamid-Arm vs. 56,3 Monate im Placebo-Arm (HR 0,73; 95%CI: 0,61-0,89, p=0001) demonstrierte.⁴ Eine Übersicht über die sekundären Endpunkte der Studie und die häufigsten Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 dargestellt.

Darolutamid

Darolutamid ist wie Enzalutamid und Apalutamid ein nichtsteroidaler AR-Antagonist (Abb. 1). Präklinische Studien zeigten, dass Darolutamid den AR stärker hemmt als andere Antiandrogene der zweiten Generation. Darüber hinaus kann Darolutamid zusätzlich die F876L-Mutation inhibieren, welche unter Enzalutamid- oder Apalutamid-Behandlung entstehen kann.⁵

Darolutamid hat auch ein geringes Risiko, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren, sodass es theoretisch ein geringeres Risiko für zerebrale Nebenwirkungen aufweist als Enzalutamid oder Apalutamid. Das mediane MFS betrug in der Darolutamid-Gruppe 40,4 Monate im Vergleich zu 18,4 Monaten in der Placebo-Gruppe (HR: 0,41; 95% CI: 34–0,50; p <0,001).⁶ Vor wenigen Wochen wurden am virtuell durchgeführten ASCO2020 die Überlebensdaten nach dem Auftreten von 254 Todesfällen präsentiert, bei denen sich ein Überlebensvorteil von 36 Monaten (HR: 0,69; 95% CI: 0,53-0,88; p=0,003) ergab (J Clin Oncol 38: 2020 [suppl; abstr. 5514]).

Vergleich der Substanzen

Head-to-Head-Studien zu Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid sind nicht verfügbar, daher ist ein direkter Vergleich zwischen den Studien nicht wirklich legitim.

ARAMIS, PROSPER und SPARTAN erreichten jedoch alle ihren primären Endpunkt MFS, der sekundäre Endpunkt OS wurde von allen 3 Substanzen rezent aktualisiert und zeigte in allen 3 Studien einen Benefit im Vergleich zu Placebo.

Festgehalten werden muss auch, dass in die PROSPER-Studie nur Patienten ohne Lymphknotenmetastasen eingeschlossen wurden, während in den StudienSPARTAN und ARAMISLymphknoten mit einem Durchmesser von bis zu 2cm unterhalb der Aortenbifurkation erlaubt waren. Subgruppenanalysen in beiden Studien zeigen einen potenziellen Nutzen von Apalutamid und Darolutamid im N1-Status im Vergleich zu N0 (HR: 0,15 vs. 0,33 bzw. HR: 0,28 vs. 0,46). Apalutamid konnten auch Patienten mit einem PSA Wert <2ng/ml erhalten, wenn die PSADT bei unter 12 Monaten lag, während in den beiden anderen Studien ein PSA-Wert von mindestens 2ng/ml ein Einschlusskriterium war. In Hinblick auf die Nebenwirkungen gibt es ebenfalls keinen direkten Vergleich zwischen Darolutamid, Apalutamid oder Enzalutamid. Darolutamid scheint jedoch weniger Nebenwirkungen zu habenals Apalutamid im Hinblick auf Stürze und Hautausschläge sowie im Vergleich zu Enzalutamid bei Stürzen, Schwindel, psychischen Störungen, Bluthochdruck oder Müdigkeit.

Zusammenfassung

Mit Apalutamid, Darolutamid und Enzalutamid stehen uns seit Kurzem für die Indikation des nmCRPC drei verschiedene Substanzen zur Verfügung, welche alle in klinischen Studien ihre Effektivität bewiesen haben und ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil aufweisen. Daher muss die Entscheidung individuell anhand des Patientenprofils getroffen werden.

Allerdings muss festgehalten werden, dass in den Zulassungsstudien CT und Knochenscans zur Metastasendetektion verwendet wurden, sodass ein nmCRPC-Patient in der Ära des PSMA-PET-CTs in der Rezidivdiagnostik eine Rarität darstellt.

Literatur: