Aktuelles zur Immunthrombopenie

<p class="article-intro">Die Immunthrombopenie, früher bekannt als idiopathische thrombozytopene Purpura, ist eine Autoimmunerkrankung, deren Diagnose auf einem Ausschlussverfahren beruht. Dieser Beitrag beleuchtet die Herausforderungen in der Differenzialdiagnose und gibt Auskunft über den derzeitigen Stand der therapeutischen Optionen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Einleitung</h2> <p>Die Abk&uuml;rzung ITP steht heute f&uuml;r Immunthrombopenie und nicht mehr f&uuml;r idiopathische thrombozytopene Purpura, da der Begriff die Pathogenese besser darstellt. Die ITP ist eine Autoimmunerkrankung, die je nach Quellenangabe eine Inzidenz von 20&ndash;100/Million/Jahr hat.^{1, 2} Die grosse Streuung hat am ehesten mit der Tatsache zu tun, dass die ITP eine Ausschlussdiagnose ist. Im Allgemeinen wird ein Thrombozytenwert &lt;100G/l f&uuml;r die Diagnose gefordert.³ Die Erkrankung hat zwei Altersgipfel. Der eine ist im Kindesund Jugendalter und der andere bei Personen &uuml;ber 60 Jahre. Die ITP verl&auml;uft nur bei etwa einem Drittel der Kinder chronisch, w&auml;hrend bei Erwachsenen in zwei Dritteln ein chronischer Verlauf erwartet werden muss. Entsprechend der Dauer der Erkrankung wird bei einem Verlauf von unter 3 Monaten von neu diagnostizierter, bei einem Verlauf von 3&ndash;12 Monaten von persistierender und bei &uuml;ber 12 Monaten von chronischer ITP gesprochen. Je nachdem, ob in der Abkl&auml;rung eine begleitende Erkrankung im Zusammenhang mit der ITP gefunden werden kann, spricht man von sekund&auml;rer ITP oder bei Fehlen einer solchen von prim&auml;rer ITP.</p> <h2>Abkl&auml;rung der Thrombopenie</h2> <p>Da die ITP eine Ausschlussdiagnose ist, m&uuml;ssen anderweitige Ursachen ausgeschlossen werden (Tab. 1). Nach dem Ausschluss einer Pseudothrombopenie steht fest, dass die Thrombopenie nicht nur ein Laborph&auml;nomen ist. Eine mehr oder weniger standardisierte Abkl&auml;rung ist empfohlen (Tab. 2). Die Abkl&auml;rung muss neben dem Ausschluss von anderen Erkrankungen zwischen sekund&auml;ren und prim&auml;ren Formen unterscheiden k&ouml;nnen und zus&auml;tzliche Gerinnungsst&ouml;rungen erfassen. Die klinische Untersuchung konzentriert sich vor allem auf Blutungszeichen, Lymphadenopathien, Splenomegalien und Leberver&auml;nderungen und bei Kindern auf Hinweise f&uuml;r syndromale St&ouml;rungen.⁴ Oftmals findet man bei angeborenen St&ouml;rungen eine positive Familienanamnese von Thrombopenien. Auch ist auf eine genaue Medikamentenanamnese zu achten.⁵ G&auml;ngige Medikamente wie Paracetamol oder Piperacillin wurden bereits mit der ITP in Verbindung gebracht.⁵ Eine Heparinexposition muss immer aktiv ausgeschlossen werden, da auch eine kurze Heparinexposition f&uuml;r eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ausreichen kann.⁶ Sie wird als prothrombogener Zustand anders als eine ITP behandelt. Das Auftreten einer ITP nach Impfungen, insbesondere der MMR(Masern/Mumps/R&ouml;teln)-Impfung, ist gut bekannt.⁷ Da eigentlich immer eine spontane Heilung eintritt und eine geringere Rate an ITP als bei normalen Infektionen durch diese Krankheitserreger besteht, ist dies kein Vorwand, auf Impfungen zu verzichten. Bei einer ITP in der Anamnese sind Impfungen zudem nicht kontraindiziert. Steht man vor einer Zweitimpfung, zum Beispiel nach MMR-induzierter ITP, ist eine Impftiterbestimmung empfohlen.⁸</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1902_Weblinks_lo_onko_1902_s33_tab1.jpg" alt="" width="550" height="547" /></p> <h2><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1902_Weblinks_lo_onko_1902_s34_tab2.jpg" alt="" width="550" height="348" /></h2> <h2>Risiko und Symptome der ITP</h2> <p>Die Gefahr der ITP sind Blutungen. Der Zusammenhang zwischen niedrigen Thrombozytenwerten im Rahmen der ITP und Morbidit&auml;t wie auch Mortalit&auml;t ist gut belegt.^{9, 10} Eine Behandlung wird daher bei Thrombozytenwerten &lt;30G/l, bei Blutungen auch bei h&ouml;heren Werten oder bei raschem Abfall der Thrombozyten empfohlen.⁸<br /> Neben den Blutungen findet sich nicht selten eine allgemeine M&uuml;digkeit, die jedoch unter Therapie positiv beeinflusst werden konnte.¹¹</p> <h2>Therapie</h2> <p>Vor spezifischen Massnahmen sollten bei jeder best&auml;tigten Thrombopenie Medikamente, die die Gerinnung beeinflussen, abgesetzt werden, z.B. nichtsteroidale Antirheumatika. Auch Tranexams&auml;ure kann als initiale, unspezifische Massnahme bei Blutungen in Betracht gezogen werden. Der Einsatz muss aber immer im Verh&auml;ltnis zum potenziellen Thromboserisiko abgewogen werden, denn auch bei niedrigen Thrombozytenwerten besteht ein Risiko f&uuml;r Thrombosen.<br /> Bei neu diagnostizierter ITP im Erwachsenenalter ohne sekund&auml;re Ursachen und ohne schwere Blutung steht eine Erstlinientherapie mittels Steroiden im Vordergrund. Bei allf&auml;lligen Kontraindikationen gegen Steroide oder m&ouml;glichem Lymphom sind alternativ Immunglobuline empfohlen, da damit die Beurteilung einer allf&auml;lligen Lymphoproliferation nicht beeintr&auml;chtigt wird. Vor der Gabe der Immunglobuline sollte ein Serumr&ouml;hrchen abgenommen werden, um serologische Resultate nicht zu ver&auml;ndern. Eine l&auml;ngerfristige Kontrolle der Thrombozytenzahl ist aber mit Immunglobulinen nicht m&ouml;glich, obwohl mit dieser Therapie meist der schnellste Anstieg an Thrombozyten erreicht werden kann.¹² Thrombozyten sollten nur in Ausnahmef&auml;llen bei lebensbedrohlichen Blutungen zum Einsatz kommen, da diese durch die Antik&ouml;rper ebenfalls rasch eliminiert werden. Wenn sie eingesetzt werden, ist die Bestimmung eines Stundenwertes wichtig, da so die Diagnose weiter untermauert oder infrage gestellt werden kann. Die Dosierungen und Vor- bzw. Nachteile der Therapien sind in Tabelle 3 aufgef&uuml;hrt. Konkret ist bei der Prednison-Therapie darauf zu achten, dass die Therapie langsam ausgeschlichen wird.¹³ Aufgrund der l&auml;ngerfristigen Nebenwirkungen sollte aber eine Steroidtherapie als gescheitert angesehen werden, wenn die Prednison-Dosis nicht unter 10mg/Tag reduziert werden kann, ohne dass die Thrombozyten wieder auf behandlungsbed&uuml;rftige Werte absinken. Um diese Nebenwirkungen zu vermindern, wurde die Therapie mit Dexamethason 40mg/Tag f&uuml;r vier Tage alle 28 Tage eingef&uuml;hrt.¹⁴ Diese Therapie scheint eine bessere l&auml;ngerfristige Remissionsrate zu haben (bis zu 50 % ). Die Wahl der weiteren Therapie ist individuell zu gestalten. Die Splenektomie hat weiterhin ein sehr gutes Langzeitansprechen und kann heutzutage mit laparoskopischen Methoden mit grosser Sicherheit durchgef&uuml;hrt werden.¹⁵ Neben der perioperativen Fr&uuml;hmorbidit&auml;t und -mortalit&auml;t sind l&auml;ngerfristige Risiken der Postsplenektomie-Sepsis (&laquo;overwhelming post-splenetcomy infection&raquo;, OPSI) am gef&uuml;rchtetsten. Diese kann zwar durch die obligate Pneumokokken-, Meningokokken- und H&auml;mophilus-Impfungen stark reduziert werden, l&auml;sst sich aber nicht vollst&auml;ndig verhindern. Auch parasit&auml;re Erkrankungen verlaufen nach Splenektomie gef&auml;hrlicher.¹⁶ Wie gross das Risiko f&uuml;r pulmonale Hypertonie ist, eine Komplikation die nach Splenektomie bei Patienten mit Erythrozyten-Membranopathien beobachtet werden konnte, ist im Rahmen der ITP bis anhin noch nicht systematisch untersucht.^{17, 18} Aus den obigen Gr&uuml;nden wird trotz sehr guter Langzeiterfolge (zwei Drittel therapiefreie Patienten) die Splenektomie meist erst in dritter oder vierter Therapielinie durchgef&uuml;hrt. Alternativ dazu stehen Rituximab, welches in dieser Indikation keine Zulassung in der Schweiz hat, oder die Thrombopoetin- Rezeptor-Agonisten Eltrombopag und Romiplostim im Vordergrund. Rituximab zeigt ein gutes Sicherheitsprofil. Hepatitis B muss vor der Therapie ausgeschlossen werden. Eine neue, randomisierte Arbeit zeigte keine h&ouml;here Ansprechrate in der zweiten Therapielinie als Placebo.¹⁹ Die Patienten, die ansprachen, konnten das Ansprechen aber l&auml;nger halten. Die l&auml;ngerfristige Ansprechrate ist somit beschr&auml;nkt, kann aber mit gleichzeitiger Gabe von Dexamethason und allenfalls Ciclosporin noch verbessert werden.²⁰ Dagegen zeigen die Thrombopoetin-Rezeptor- Agonisten eine sehr gute Ansprechrate, m&uuml;ssen aber mehrheitlich unlimitiert gegeben werden.^{21, 22} Auch ist eine Wirkungslatenz von etwa einer Woche zu beachten, sodass die Therapie keine Notfalloption darstellt. Bei fehlendem direktem Vergleich der Therapien spielt die Verabreichungsart bei der Therapiewahl eine entscheidende Rolle. Romiplostim wird einmal pro Woche subkutan verabreicht, Interaktionen spielen daf&uuml;r kaum eine Rolle. Eltrombopag kann als Tablette einfach verabreicht werden, wobei aber Essrestriktionen (polyvalente Kationen) und Interaktionen beachtet werden m&uuml;ssen. Bei diesen neuen Medikamenten wurde speziell der Einfluss auf konstitutive Symptome und die Lebensqualit&auml;t untersucht, die ebenfalls gut beeinflusst werden konnten.²³ Fostamatinib, ein SYKInhibitor, der die Phagozytose der Makrophagen blockiert, k&ouml;nnte zu einer weiteren Therapieoption werden.²⁴</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Onko_1902_Weblinks_lo_onko_1902_s34_tab2.jpg" alt="" width="550" height="348" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Cines DB, Blanchette VS: Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346(13): 995-1008 <strong>2</strong> Moulis G et al.: Epidemiology of incident immune thrombocytopenia: a nationwide population-based study in France. Blood 2014; 124(22): 3308-15 <strong>3</strong> Rodeghiero F et al.: Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113(11): 2386-93 <strong>4</strong> Lambert MP: What to do when you suspect an inherited platelet disorder. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 377-83 <strong>5</strong> Reese JA et al.: Identifying drugs that cause acute thrombocytopenia: an analysis using 3 distinct methods. Blood 2010; 116(12): 2127-33 <strong>6</strong> Refaai MA et al.: Delayedonset heparin-induced thrombocytopenia, venous thromboembolism, and cerebral venous thrombosis: a consequence of heparin "flushes". Thromb Haemost 2007; 98(5): 1139-40 <strong>7</strong> Rajantie J et al.: Vaccination associated thrombocytopenic purpura in children. 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