Rolle des PNPLA3-Gens für Leberfettgehalt bei schwerem insulinresistentem Diabetes

Der Einzelnukleotid-Polymorphismus rs738409 im «Patatin-like phospholipase domain-containing 3»(PNPLA3)-Gen ist mit der Entwicklung und dem Fortschreiten der nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD) assoziiert. Ziel der Studie war es festzustellen, ob sich die Prävalenz des Polymorphismus bei den neuen Diabetessubtypen unterscheidet und mit der gewebespezifischen Insulinsensitivität und dem Leberlipidgehalt assoziiert ist.

Einleitung

Die ektope Speicherung von Triglyzeriden in der Leber spielt eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung sowohl peripherer als auch zentraler Insulinresistenz und trägt damit zur Pathogenese von Typ-2-Diabetes bei.¹ Frühere Querschnittsanalysen zeigten, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes häufig einen erhöhten hepatozellulären Lipidgehalt aufweisen,^{1, 2} der mit einer erhöhten Insulinresistenz verbunden ist. Patienten mit Diabetes weisen jedoch heterogene klinische Merkmale und Verläufe auf. Clusteranalysen, basierend auf der Erhebung einfacher metabolischer Eigenschaften, erbrachten eine Stratifizierung in neue Subtypen des Diabetes über die klassische Klassifizierung in Typ-1- und Typ-2-Diabetes hinaus.^3–6 Insbesondere der schwere insulinresistente Diabetessubtyp (SIRD) mit gesteigertem kardiovaskulärem Risiko wurde mit einer erhöhten Prävalenz nichtalkoholischer Fettlebererkrankungen (NAFLD) und einer erhöhten Indizes für Leberfibrose verbunden.⁴

Genomweite Assoziationsstudien beschrieben, dass eine Variante (rs738409) des sogenannten «Patatin-like phospholipase domain-containing 3»(PNPLA3)-Gens das NAFLD-Risiko erhöhte.⁷ Es wurde gezeigt, dass PNPLA3 und andere Gene wie «transmembrane 6 superfamily member 2» (TM6SF2) eine additive Wirkung auf Lebersteatose, Steatohepatitis und Leberfibrose ausüben⁸ und anschliessend zu einer erhöhten Mortalität beitragen können.^9–11 Weitere Studien haben robuste Assoziationen zwischen PNPLA3 und Steatose und/oder Fibrose im Zusammenhang mit Stoffwechselerkrankungen gezeigt.¹² Die Beteiligung von PNPLA3 an der Modulation der Insulinresistenz wird jedoch kontrovers diskutiert, da Studien entweder keine Beziehung zur Insulinresistenz zeigen¹³ oder sie als Manifestation des Fortschreitens der NAFLD zur Fibrose interpretieren.¹⁴

Zielsetzung

Ziel unserer Studie (Zaharia et al.¹⁵) war es daher, (i) festzustellen, ob bestimmte Diabetes-Cluster, insbesondere SIRD, Unterschiede in der Prävalenz des PNPLA3-Polymorphismus aufweisen, und (ii) die Assoziationen zwischen dem Genotyp und Stoffwechselparametern wie der Ganzkörperinsulinsensitivität und der hepatischen Insulinsensitivität zu bewerten. Wir nahmen an, dass der Polymorphismus in PNPLA3 insbesondere bei Patienten mit SIRD unabhängig von der Insulinresistenz Veränderungen des Leberlipidgehalts verursacht.

Ergebnisse

Insgesamt 917 Teilnehmer der Deutschen Diabetes-Studie (GDS)¹⁶ wurden mittels hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamp, Magnetresonanzspektroskopie und Genotypisierung untersucht. Wie erwartet, hatte der SIRD-Subtyp die niedrigste Ganzkörperinsulinsensitivität im Vergleich zum schweren insulindefizienten Diabetessubtyp (SIDD), dem milden Adipositas-bedingten Diabetessubtyp (MOD), dem milden altersbedingten Diabetessubtyp (MARD) und dem schweren Autoimmundiabetessubtyp (SAID).

SIRD zeigte eine höhere Prävalenz des PNPLA3-Polymorphismus im Vergleich zu anderen Subtypen und einer glukosetoleranten Kontrollgruppe (Abb. 1). Ausserdem war der hepatozelluläre Lipidgehalt in SIRD höher als in den anderen Subtypen des Diabetes. Der PNPLA3-Polymorphismus war bei SIRD-Patienten nicht direkt mit Insulinsensitivität oder Leberfettgehalt assoziiert, jedoch hatten Träger des G-Allels im Vergleich zu Nichtträgern höhere Spiegel an freien Fettsäuren und eine erhöhte fettgewebespezifische Insulinresistenz.

Abb. 1: Genotypverteilung der rs738409-Variante des «Patatin-like phospholipase domain containing 3»(PNPLA3)-Gens bei Menschen ohne Diabetes (CON), mit schwerem Autoimmundiabetes (SAID), schwerem insulindefizientem Diabetes (SIDD), schwerem insulinresistentem Diabetes (SIRD), mildem Adipositas-bedingtem Diabetes (MOD) und mildem altersbedingtem Diabetes (MARD). *p<0,05 vs. CON, MOD, MARD und SAID

Diese Studie zeigt, dass Patienten mit schwerem insulinresistentem Diabetes (SIRD), die nicht nur eine höhere gewebespezifische Insulinresistenz, sondern auch einen höheren hepatozellulären Lipidgehalt als andere Diabetessubtypen aufweisen, auch häufiger Träger des G-Allels im PNPLA3-Gen sind. Innerhalb des SIRD-Subtyps weisen G-Allel-Träger höhere zirkulierende freie Fettsäuren auf, jedoch keine Assoziation mit dem Leberfettgehalt und der Ganzkörperinsulinresistenz.

Rolle des PNPLA3-Gens für die Ganzkörperinsulinresistenz

Frühere Studien zeigten eine Dissoziation zwischen hohem Leberfett und normaler Insulinsensitivität bei Trägern des SNP rs738409 im PNPLA3-Gen.¹³ Der zuvor vorgeschlagene Mechanismus beinhaltete eine Verringerung der hepatischen Diacylglycerolakkumulation und eine verringerte Aktivierung von Proteinkinase C, wodurch letztendlich die Lipid-induzierte Ganzkörperinsulinresistenz gehemmt wurde.¹⁷ Basierend auf früheren Studien kann zumindest ein Teil der beobachteten Heterogenität der Insulinsensitivität auf Unterschiede bei Fettleibigkeit und hauptsächlich auf abdominales Fettgewebe zurückgeführt werden.¹⁸ Unterschiede in der Insulinsensitivität zwischen den Gruppen wurden grösstenteils durch Unterschiede in der Gesamt- und insbesondere der abdominalen, viszeralen Adipositas erklärt. Dies weist auf eine enge Verbindung zwischen Fettdepots im Bauchraum und der Glukoseregulierung hin, die möglicherweise durch Adipokine vermittelt wird.¹⁹ Es ist daher nicht überraschend, dass Patienten mit SIRD im Vergleich zu metabolisch gesunden Menschen ein höheres Gesamtkörperfett sowie ein höheres subkutanes und viszerales Fettgewebe aufwiesen.

Die Rolle der freien Fettsäuren für das metabolische und kardiovaskuläre Risiko

Lipotoxische freie Fettsäuren, hauptsächlich gesättigte Fettsäuren und Ceramide, sind mögliche Determinanten für Insulinresistenz und diabetesbedingte NAFLD.^1,2 Die genetisch vermittelte NAFLD, die den PNPLA3-Genotyp begleitet, war zuvor mit erhöhten mehrfach ungesättigten Triglyzeriden assoziiert.²⁰Wir beobachteten höhere Werte an zirkulierenden freien Fettsäuren und fettgewebespezifischer Insulinresistenz bei SIRD-Patienten, die Träger des G-Allels waren im Vergleich zu Nichtträgern. Diese Patienten zeigten wiederum unabhängig vom PNPLA3-Genotyp auch den höchsten Leberfettgehalt. Darüber hinaus sind freie Fettsäuren mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität assoziiert. Mit einer diesbezüglichen Testung kann man daher das Risiko für einen plötzlichen Herztod bestimmen.^{21, 22} Während frühere Studien darauf hindeuten, dass eine Dysregulation des Fettsäurestoffwechsels ein möglicher kardiovaskulärer Risikofaktor ist, muss noch geklärt werden, ob hohe zirkulierende freie Fettsäuren eine Ursache oder eine Folge von pathologischen Prozessen sind, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen zugrunde liegen. Dennoch wurde bereits berichtet, dass Patienten mit SIRD ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben³, was auf ein kumulatives Risiko zurückzuführen sein könnte, resultierend aus dem Zusammenspiel von nichtalkoholischer Fettlebererkrankung^{23, 24} und Diabetes²⁵ und gestörtem Metabolismus freier Fettsäuren.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit schwerem insulinresistentem Diabetes häufiger Träger des G-Allels im PNPLA3-Gen sind, was mit einem Anstieg der zirkulierenden freien Fettsäuren und einer Insulinresistenz des Fettgewebes verbunden ist. Diese Patienten weisen sowohl eine erhöhte Ganzkörperinsulinresistenz als auch den höchsten hepatozellulären Lipidgehalt auf, während Träger des G-Allels ein zusätzliches kardiovaskuläres Risiko aufweisen, da sie höhere freie Fettsäuren haben. Diese Ergebnisse deuten auf ein erhöhtes lipotoxisches Milieu bei Trägern des rs738409-Polymorphismus hin, das wiederum bei Patienten mit schwerem insulinresistentem Diabetes eine ausgeprägte Ganzkörper- und Leberinsulinresistenz und NAFLD auslöst.