Pro und Kontra Metformin in der Schwangerschaft

Die Zahl an Frauen mit Diabetes schon vor der Schwangerschaft, aber auch Fallzahlen von Adipositas und Gestationsdiabetes während der Gravidität steigen stetig an. Wenngleich generelle Empfehlungen Insulin als antidiabetische Therapie in der Schwangerschaft befürworten, diskutieren viele Fachgesellschaften basierend auf den aktuellsten Daten in ihren Leitlinien den Einsatz von Metformin in bestimmten Risikogruppen von Schwangeren.

In den letzten 20 Jahren stieg die Anzahl der Schwangeren, welche unter präkonzeptionellen Risikofaktoren wie Adipositas, Gestationsdiabetes (GDM) oder Typ-2-Diabetes (T2D) leiden. Insbesondere die Letztgenannten haben teilweise bereits vor Einsetzen des Kinderwunsches mit einer Metformin-Behandlung begonnen, da es sich hierbei um eine effektive, kostengünstige und sichere Therapie handelt. Ebenso wird Metformin vielfach zur Zyklusoptimierung bei Patientinnen mit einem polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS) mit Kinderwunsch eingesetzt.^1-3

Metformin gehört zur Gruppe der blutzuckersenkenden Biguanide und bewirkt sowohl eine Senkung des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels.^4,5

Dabei beruht die Wirkung auf drei Mechanismen:^2,6

1. Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse.

2. Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung.

3. Verzögerung der intestinalen Glukoseabsorption.

Aktuelle internationale Leitlinien (z.B. The National Institute for Health and Care Excellence [NICE],⁷ International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO],⁸ S3-Leitlinie der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe [DGGG, OEGGG, SGGG])⁹ befürworten den gezielten Einsatz von Metformin in der Schwangerschaft bei einzelnen Indikationen (Tab. 1). Die aktuelle Empfehlung (2022) der American Diabetes Association (ADA) empfiehlt dagegen bei GDM Insulin einer Metformin-Therapie vorzuziehen:¹⁰

Tab. 1: Empfehlungen verschiedener Gesellschaften bezüglich Metformin in der Schwangerschaft

Bisherige Studien zum Einsatz von Metformin in der Schwangerschaft berichten von einer geringeren mütterlichen Gewichtszunahme, einem verminderten Insulinbedarf bei T2D sowie einer Risikoreduktion von neonatalen Hypoglykämien bzw. fetaler Makrosomie insbesondere im Vergleich zu einer Insulinbehandlung.^11,12 Metformin ist allerdings plazentagängig und erreicht den Fetus in hohen Dosen.^13,14 Auf kindlicher Seite gibt es keine Hinweise auf kongenitale Malformationen unter Metformin-Einnahme in der Schwangerschaft. Jedoch weist eine aktuelle Studie auf ein erhöhtes Risiko hin, dass Feten ein sogenanntes „small for gestational age“ (SGA) aufweisen (also für das Gestationsalter untergewichtig sind) sowie geborene Kinder in der Kindheit bzw. im Jugendalter Übergewicht entwickeln.^15,16 Auch wenn die Datenlage hierzu noch dünn ist, sollten diese Ergebnisse im Rahmen einer Kosten-Nutzen-Analyse bereits präkonzeptionell angesprochen werden.

Im Hinblick auf Insulin führte eine Anwendung in der Schwangerschaft zu vermehrten mütterlichen Hypoglykämien bzw. einer exzessiven mütterlichen Gewichtszunahme. Die Insulintherapie wird zudem vonseiten der Patientinnen aufgrund der Applikationsart häufiger als weniger anwenderfreundlich beschrieben.¹⁷

Nachfolgend werden die einzelnen Risikogruppen (Adipositas, T2D, GDM, PCOS) im Detail aufgeführt.

Adipositas

Adipositas geht mit erheblichen Risiken für Mutter und Kind einher: u.a. GDM, Entwicklung eines T2D, fetale Makrosomie einschließlich Schulterdystokie sowie erhöhter Sectiorate.^2,18 Eine randomisierte, kontrollierte Studie von 2015 (EMPOWaR) mit 400 adipösen Frauen (BMI≥30kg/m²) untersuchte den Effekt von Metformin vs. Placebo auf den mütterlichen und kindlichen Verlauf. Metformin wurde in der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche (SSW) begonnen und bis zur Geburt angewendet. Es konnten keine Veränderungen hinsichtlich des Geburtsgewichtes, „large for gestational age“ (LGA), der Sectiorate bzw. der Schwangerschafts-induzierten Hypertonie(„pregnancy-induced hypertension“ [PIH])-Rate festgestellt werden. Insgesamt entwickelten 18% der Frauen einen GDM unter Metformin vs. 24% in der Placebogruppe (nicht signifikant).¹⁹

Eine placebokontrollierte, randomisierte Studie von 2016 (MOP) mit ebenfalls 400 adipösen Frauen (BMI>35kg/m²) untersuchte den Effekt von Metformin bei nicht diabetischen Schwangeren. Dabei wies die Metformin-Gruppe eine geringere mütterliche Gewichtszunahme (sog. „gestational weight gain“ [GWG]) (4,6kg vs. 6,3kg) sowie eine geringere Inzidenz an Präeklampsien auf (3,0% vs. 11,3%).²⁰ Eine weitere randomisierte, kontrollierte Studie (GROW) von 2018 verglich 500 übergewichtige Frauen (BMI≥25kg/m²) unter Metformin-Einnahme ab dem 1. bzw. 2. Trimenon bis zur Geburt mit einer Placebogruppe unter diätetischen Maßnahmen. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des Anteils der Kinder mit einem Geburtsgewicht über 4kg bzw. LGA/SGA oder der Inzidenz eines GDM. In der Metformin-Gruppe kam es zu einer geringeren Sectiorate.²¹ In den genannten Studien zeigte sich eine Compliance von 60–80% unter der Metformin-Einnahme. Nur selten traten starke Nebenwirkungen auf, zumeist wurden milde gastrointestinale Begleiterscheinungen genannt. Somit zeigt sich in den bisherigen Studien ein heterogenes Bild und der generelle Einsatz von Metformin bei adipösen Schwangeren kann derzeit nicht abgeleitet werden.

Polyzystisches Ovarsyndrom

Bis zu 20% aller Frauen mit Kinderwunsch sind von einem PCOS betroffen. In der Schwangerschaft erhöht sich bei Vorliegen eines PCOS das Risiko für eine Fehlgeburt, GDM, PIH, Frühgeburtlichkeit und SGA.^3,22,23 Eine randomisierte, kontrollierte Studie (PregMet) von 2010 bei 274 Frauen mit PCOS (BMI 29kg/m²) untersuchte den Effekt von Metformin ab dem 1. Trimenon bis zur Geburt im Vergleich zu Placebo unter diätetischen Maßnahmen. Es konnte keine Reduktion des Risikos für die Entwicklung einer Präeklampsie, Frühgeburtlichkeit, Makrosomie, SGA oder eines GDM in der Metformin-Gruppe festgestellt werden. Jedoch war der GWG in der Metformin-Gruppe signifikant geringer.²⁴

Eine weitere randomisierte, kontrollierte Follow-up-Studie (PregMet2) von 2019 verglich 487 Frauen mit PCOS (BMI 27kg/m²) unter Metformin-Einnahme mit einer Placebogruppe. Metformin wurde von der 12. bis 23. SSW bis zur Geburt eingenommen. Beide Gruppen wiesen eine vergleichbare Anzahl an GDM auf, unter Metformin konnte jedoch eine Reduktion des GWG festgestellt werden.²⁵ Die ADA empfiehlt aktuell bei Einsatz von Metformin zur Ovulationsinduktion bei PCOS die Beendigung dieser Therapie am Ende des ersten Trimenons.¹⁰

Weitere Studien sind dringend notwendig, zumal der Anteil der adipösen PCOS-Patientinnen hoch ist und der GWG mit zahlreichen Komplikationen in der Schwangerschaft und bei der Entbindung einhergeht.

Gestationsdiabetes

Ab der zweiten Schwangerschaftshälfte kommt es zu einer Abnahme der Insulinsensitivität der Mutter von bis zu 60%. Bei nicht ausreichender Kompensation manifestiert sich ein GDM.^26,27 Die wichtigsten Komplikationen in und nach der Schwangerschaft beinhalten Präeklampsie, LGA, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Schulterdystokie bzw. einer Sectio sowie die spätere Entwicklung eines DM bei Mutter und Kind.^15,28

Die MiG-Studie ist die bislang umfangreichste Arbeit zur Gabe von Metformin bei GDM. In dieser randomisierten Studie erhielten insgesamt 751 Frauen mit GDM zwischen der 20. bis 33. SSW eine Therapie mit Insulin bzw. Metformin. Schwere neonatale Hypoglykämien wurden in der Metformin-Gruppe signifikant seltener beobachtet (3,3% vs. 8,1%). Außerdem konnte eine signifikante Reduktion des GWG erzielt werden, jedoch trat unter Metformin eine höhere ungeklärte Frühgeburtenrate auf. Bei 46% der Frauen unter Metformin war im Verlauf eine zusätzliche Insulingabe erforderlich, jedoch in geringerer Dosierung als bei alleiniger Insulingabe.^17,29 2021 folgte eine weitere randomisierte klinische Studie zur Evaluierung von Metformin vs. Insulin bei 200 Frauen mit GDM. Auch hier zeigte sich eine Reduktion von GWG unter Metformin, während unter Insulin vermehrt hypoglykämische Episoden auftraten. Des Weiteren war in der Gruppe mit Metformin im Vergleich zu Insulin die Sectiorate signifikant reduziert (52% zu 27%; p<0,05).³⁰

Eine Metaanalyse von 2019 mit 19 randomisierten kontrollierten Studien ergab, dass Metformin mit einer geringeren Rate an Makrosomie und LGA bei Frauen mit GDM assoziiert war.¹⁶ Alle genannten Studien heben den Benefit von Metformin hervor. Bei Frauen mit GDM und erforderlicher medikamentöser Behandlung kann Metformin dieselbe glykämische Kontrolle wie Insulin erreichen, mit geringerem Auftreten von hypoglykämischen Episoden, aber großteils gleichwertigem geburtshilflichem und perinatalem Verlauf. Aufgrund der limitierten Langzeitdatenlage für Kinder von Müttern mit GDM und dem verzögerten Wirkeintritt wird Metformin von nationalen und internationalen Diabetesfachgesellschaften nur als Add-on-Therapie zu Insulin bei GDM und ausgeprägter Insulinresistenz oder Adipositas empfohlen.^27,31 Diese Limitationen sollen vor Therapiestart mit der Patientin besprochen werden (u.a. auch Off-Label-Use).

Typ-2-Diabetes

Das Risiko für Fehlgeburt, Präeklampsie, Frühgeburt und SGA ist bei T2D erhöht. Trotz Insulintherapie ist das Risiko für ein exzessives GWG und neonatale Hyperglykämien erhöht.¹⁵ In einer 2020 publizierten randomisierten Multicenterstudie (MiT) unter Einschluss von 502 Frauen mit T2D und BMI von 35kg/m² wurde Insulin einer Metformin-Gabe bzw. Placebo gegenübergestellt. Unter Metformin kam es zu einem geringeren GWG und einer niedrigeren Sectiorate. Die Neugeborenen wiesen außerdem ein geringeres Geburtsgewicht auf. Es traten signifikant niedrigere Raten von LGA und Makrosomie auf, allerdings eine signifikant höhere Anzahl an SGA (7% vs. 13%; p<0,05).³²

Eine Metaanalyse von 2021 mit 21 randomisierten kontrollierten Studien bestätigte den Effekt und die Sicherheit von Metformin alleine oder als Add-on zur Insulintherapie in der Schwangerschaft bei Patientinnen mit GDM bzw. präkonzeptionellem T2D. Die Metformin-Gruppe zeigte ein geringeres Geburtsgewicht sowie einen verminderten Anteil an Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht über 4kg. Zusätzlich konnte eine Risikoreduktion für neonatale Hypoglykämie bzw. eine neonatale intensivmedizinische Betreuung gezeigt werden, bei gleichzeitig vermehrtem Auftreten von SGA. Im Hinblick auf die perinatale Mortalität wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt.³³

Insbesondere bereits mit Metformin vorbehandelte Patientinnen mit T2D scheinen von einer Weiterführung der Metformin-Behandlung in der Schwangerschaft zu profitieren.

Zusammenfassung

Die möglichen mütterlichen und kindlichen Vor- und Nachteile einer Metformin-Therapie in der Schwangerschaft sollen individuell anhand der vorliegenden Risikofaktoren abgewogen werden. Metformin kann bei stark übergewichtigen Frauen mit einem BMI >35kg/m² in Erwägung gezogen werden, mit dem Ziel, einen übermäßigen GWG zu vermeiden. Auch bei PCOS kann eine bereits zur Kinderwunschbehandlung eingeleitete Metformin-Therapie in der Schwangerschaft zunächst fortgeführt werden, insbesondere bei einem BMI >30kg/m² oder bei Z.n. Fehlgeburten. Der orale Glukosetoleranztest soll auf die 12. bis 14. SSW vorgezogen werden, um gegebenenfalls frühzeitig auf Insulin umzusteigen. Bei Vorliegen eines GDM mit Adipositas kann eine Metformin-Therapie als zusätzliche Option zu Insulin in Betracht gezogen werden, hier sollte insbesondere auch die Compliance der Patientin mit bedacht werden, da einige Patientinnen die Handhabung von Metformin als einfacher beschreiben. Die Hinzugabe von Metformin bei bereits laufender Insulintherapie ermöglicht zudem gegebenenfalls eine Dosisreduktion. Patientinnen mit bekanntem T2D, die unter Metformin-Therapie schwanger wurden, können die Metformin-Therapie weiterführen.

Bei Beginn oder Fortführung einer Metformin-Therapie in der Schwangerschaft sollen alle Patientinnen über den Off-Label-Use aufgeklärt werden. Unklarheiten bezüglich künftiger Anthropometrien der Kinder und Jugendlichen sollen dabei angesprochen sowie die bislang vorliegenden Daten zur Effektivität und Sicherheit inklusive der Plazentagängigkeit von Metformin erläutert werden. Bei Verdacht auf SGA sollte die Metformin-Gabe beendet bzw. bei Zustand nach SGA in einer erneuten Schwangerschaft nicht angewendet werden.¹⁵