Moderne Pharmakotherapien bei Adipositas

Prof. Carel le Roux, prominenter Redner am Jahreskongress der SGED, teilt mit César Roux nicht nur den Namen. Eine Gemeinsamkeit mit dem Schweizer Chirurgen und Begründer des Roux-en-Y-Magenbypasses dürfte auch das Interesse an der Adipositasbehandlung sein. In diesem Bereich wird es zukünftig einige Veränderungen geben, wie die Zusammenfassung seines Vortrags zeigt.

Adipositas ist eine komplexe und chronisch progressive Erkrankung, die allein etwa 650 Millionen Erwachsene weltweit betrifft. Die Behandlung der Adipositas und ihrer Komorbiditäten wie u.a. Diabetes mellitus Typ 2 oder kardiovaskulärer Risikofaktoren ist zu einer enormen Herausforderung geworden. Von den bisherigen Behandlungsmöglichkeiten, Ernährungstherapie, Pharmakotherapie und bariatrischer Chirurgie, hat sich vor allem letztere als erfolgreich erwiesen. «Nicht weil die Patienten im Anschluss an die Operation weniger essen, sondern weil sie weniger hungrig sind», erfuhr man in der virtuellen Präsentation von Prof. Dr. med. Carel le Roux, Universität Dublin, Irland, am SGED-Kongress in Bern. Der Grund dafür ist die orchestrierte Zunahme gastrointestinaler Peptide, darunter auch das «Glucagon-like Peptide 1», GLP-1. Diese sind ein wichtiger Bestandteil der «Gut-Brain Axis» und erhöhen nicht nur auf peripherer Ebene, sondern auch zentral die Sättigung. Die Folgen davon sind die Abnahme des Hungergefühls und konsekutiv eine reduzierte Nahrungsaufnahme und ein Gewichtsverlust.

Wirkung der GLP-1-Analoga geht über Gewichtsreduktion hinaus

Auf vergleichbare Weise wirken die bislang vor allem wegen ihrer blutzuckersenkenden Wirkung eingesetzten GLP-1-Analoga.¹ Die beiden GLP-1-Analoga Liraglutid und Semaglutid weisen eine Homology von 97% respektive 94% zu physiologischem GLP-1 auf. Das hat zwei Vorteile: «Wir nutzen einen natürlichen Pathway, um den Krankheitsverlauf der Adipositas zu verändern», sagte le Roux. Zudem hätten die Wirkstoffe wegen der hohen Übereinstimmung mit natürlichem GLP-1 ein gutes Sicherheitsprofil.

Studien zeigen, dass sich mit den neuen pharmakologischen Adipositastherapien Gewichtsreduktionen erzielen lassen, wie man sie bisher nur von der bariatrischen Chirurgie kennt. Dazu präsentierte Prof. le Roux zunächst vier randomisierte kontrollierte Studien (RCT) des STEP-Programmes. Dieses untersuchte den Effekt des GLP-1-Analogons Semaglutid in Kombination mit Lifestyle-Massnahmen bei über 4600 Patienten mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m²) oder Adipositas (BMI ≥30kg/m²) mit oder ohne Komorbiditäten. Wie die Ergebnisse der STEP-1-Studie zeigten, betrug der prozentuale Gewichtsverlust bei den mit Semaglutid 2,4mg s.c. ow («once weekly») behandelten Patienten nach einer Behandlungsdauer von 68 Wochen durchschnittlich 14,9% im Vergleich zu 2,4% unter Placebo. Bei etwa 30% der Studienteilnehmer betrug der Gewichtsverlust ≥20%, etwa 50% der Studienteilnehmer verloren ≥15% ihres Gewichts.² Die Step-2-Studie verglich die Wirkung von zwei unterschiedlichen Dosen Semaglutid (1mg und 2,4mg ow s.c.) versus Placebo auf das Körpergewicht bei Patienten, die zusätzlich an Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) litten. Dabei zeigte sich, dass der Blutzucker und das HbA_1c mit beiden Dosierungen deutlich reduziert wurden. «Für die glykämische Kontrolle ist eine niedrige Dosis ausreichend», sagte der Spezialist. Mit der höheren Dosis wurde eine vergleichbare glykämische Kontrolle, aber eine signifikant höhere Gewichtsreduktion erzielt. Die Ergebnisse demonstrierten, dass Patienten mit DM2 generell weniger an Gewicht verlieren als Patienten ohne Diabetes (durchschnittlich 10% vs. 15%).^{3, 2} Darüber hinaus führte die Behandlung mit Semaglutid zu einer Abnahme des systolischen Blutdrucks und zu einer Reduktion inflammatorischer Marker wie des C-reaktiven Proteins. «Das zeigt, dass wir mit der Behandlung sowohl die Komplikationen der Adipositas wie auch die des metabolischen Syndroms positiv beeinflussen können», so le Roux. Wie auch schon in der Step-1-Studie kam es bei den Patienten in der Step-2-Studie infolge der Gewichtsreduktion zu einer deutlichen Zunahme der Lebensqualität. Die Ergebnisse der Step-3-Studie zeigten, dass die Gewichtsreduktion unter Semaglutid durch eine intensive Verhaltenstherapie nur geringfügig verbessert werden konnte.⁴ In die anschliessend präsentierte Step-4-Studie wurden nur Patienten eingeschlossen, welche die Auftitrierung von Semaglutid auf 2,4mg ow in der «Run-in»-Phase gut toleriert hatten.⁵ Diese wurden zu einer Behandlung mit Semaglutid (2,4mg ow s.c.) oder Placebo randomisiert. Dabei zeigte sich, dass der prozentuale Gewichtsverlust bei den über 68 Wochen kontinuierlich mit Semaglutid behandelten Patienten am grössten war (–17% vs. –5% unter Placebo). Der Behandlungsunterbruch und der Wechsel zu Placebo führten hingegen zu einer Gewichtszunahme. «Das zeigt, dass es sich bei Adipositas um eine komplexe chronische Erkrankung handelt, die eine Langzeitbehandlung erfordert», sagte der Spezialist.

Ein neuer vielversprechender Wirkstoff in der Adipositastherapie ist das langwirksame Amylin-Analogon Cagrilintide. Amylin ist ein Peptid, das nach der Nahrungsaufnahme zusammen mit Insulin von den Betazellen des Pankreas sezerniert wird.Wie die Ergebnisse einer 26-wöchigen Phase-II-Dosisfindungsstudie bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas zeigten, führte die Dosis von 4,5mg Cagrilintide ow s.c. im Vergleich zu Placebo zu einem Gewichtsverlust von ≥10%.⁶ Eine Phase-I-Studie, in der die Sicherheit und die Verträglichkeit einer kombinierten Pharmakotherapie mit Cagrilintide (4,5mg ow s.c.) und Semaglutid (2,4mg ow s.c.) in einer kleinen Population von Patienten mit einem BMI von 27–40kg/m² untersucht wurden, zeigte, dass die Betroffenen nach einer 20-wöchigen Behandlungsdauer ≥17% ihres Körpergewichts verloren hatten – und das ohne zusätzliche Interventionen wie beispielsweise Lifestyle-Änderungen.⁷

Stufenweise Adipositasbehandlung

«Die Adipositas ist eine chronische Erkrankung und sollte auch als solche behandelt werden», so der Appell des Experten. An erster Stelle der stufenweisen Behandlung stehen Lifestyle-Modifikationen, gefolgt von einer professionellen Ernährungstherapie. Wenn der Effekt dieser Massnahmen ungenügend ist, sollte die Therapie eskaliert und zusätzlich eine Pharmakotherapie begonnen werden. «Zukünftig werden wir zur Adipositastherapie hochwirksame Medikamente haben, mit denen eine nahezu gleiche Gewichtsabnahme erzielt wird wie mit einem bariatrischen Eingriff», sagte le Roux. In beiden Fällen wird es «Responder» und «Non-Responder» geben. Non-Responder sollten identifiziert und einer chirurgischen Behandlung zugeführt werden. Bei einer ungenügenden Gewichtsreduktion nach einem bariatrischen Eingriff ist die Kombination mit einer Ernährungstherapie oder mit einer Pharmakotherapie angezeigt.