Heute und in der Zukunft

Lipidtherapie bei Diabetes

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Christoph H. Säly, FESC

FA für Innere Medizin (Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Kardiologie) Abteilung für Innere Medizin I/VIVIT Institut Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch E-Mail: vivit@lkhf.at

09.11.2017

Atherosklerotische Erkrankungen bestimmen die Prognose bei Patienten mit Diabetes. Sie werden durch LDL-Cholesterin (LDL-C) verursacht. Die Senkung des LDL-C ist deshalb der Schlüssel zur kardiovaskulären Prävention bei Diabetes. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>LDL-Cholesterin verursacht Atherosklerose. Die Reduktion von LDL-Cholesterin reduziert kardiovaskuläre Ereignisse.</li> <li>Je stärker das LDL-C gesenkt wird, desto stärker wird das kardiovaskuläre Risiko gesenkt.</li> <li>Die aktuellen ESC-Leitlinien fordern für die meisten Patienten mit Diabetes ein LDL-C von zumindest <70mg/dl bzw. eine Reduktion des LDL-C um zumindest die Hälfte, wenn das unbehandelte LDL-C zwischen 70 und 135mg/dl liegt.</li> <li>Für Hochrisikopatienten, die trotz hochpotenter Statine und Ezetimib den LDL-C-Zielwert nicht erreichen, stehen heute als hochpotente Therapie-Erweiterung PCSK9-Hemmer zur Verfügung.</li> <li>Auch sehr niedrige LDL-C-Werte sind sehr gut verträglich.</li> <li>Leider wird das LDL-C-Ziel trotz der Verfügbarkeit sehr guter Optionen zur Senkung des LDL-C und trotz erwiesener Effizienz und Sicherheit der LDL-CSenkung nach wie vor bei sehr vielen Patienten nicht erreicht.</li> </ul> </div> <h2>Hintergrund</h2> Atherosklerose: das Hauptproblem bei Diabetes Im Zentrum des Managements von Patienten mit Diabetes steht die Prävention langfristig mit Diabetes assoziierter Komplikationen. Während die für Diabetes spezifischen mikrovaskulären Komplikationen wie Nephropathie, Retinopathie oder Neuropathie kausal durch erhöhte Glukose bedingt sind und durch eine Kontrolle der Blutglukose auf einen HbA1c <7,0 % weitgehend vermieden werden können, ist die Blutglukosesenkung per se nur über sehr lange Zeiträume mit einer Reduktion makrovaskulärer atherosklerotischer Diabeteskomplikationen wie Myokardinfarkten oder Schlaganfällen assoziiert.1 Dies ist nicht besonders überraschend, da diese Ereignisse auch bei Menschen ohne Diabetes auftreten; wenngleich eine erhöhte Glukose stark mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert ist, spielen andere Risikofaktoren eine noch größere Rolle in der Entstehung von Atherosklerose. LDL-C ist ursächlich für die Entstehung von Atherosklerose verantwortlich Daten aus tierexperimentellen, epidemiologischen, genetischen und besonders aus interventionellen Studien belegen eindeutig, dass das LDL-C kausal für Atherosklerose verantwortlich ist.2 Eine Reduktion des LDL-C verhindert kardiovaskuläre Ereignisse; dies gilt für Patienten mit Diabetes ebenso wie für Menschen ohne Diabetes. Da bei Diabetes kardiovaskuläre Erkrankungen mit Abstand die häufigste Todesursache sind und da besonders Diabetespatienten mit bereits etablierter kardiovaskulärer Erkrankung ein extrem hohes Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse haben, ist eine konsequente LDL-C-Senkung bei Patienten mit Diabetes von größter Bedeutung. Typ-2-Diabetes als Fettstoffwechselstörung Dies gilt, obwohl ein hohes LDL-C keineswegs typisch für Patienten mit Diabetes ist. Charakteristisch für Typ-2-Diabetes ist vielmehr ein Lipidmuster mit erhöhten Triglyzeridwerten, niedrigem HDL-Cholesterin und kleinen, dichten LDL-Partikeln.3 Dieses Lipidmuster kommt dadurch zustande, dass bei Insulinresistenz vermehrt freie Fettsäuren zur Leber gelangen und dort in Triglyzeride eingebaut werden; diese werden dann in VLDL-Partikeln sezerniert. Das Enzym CETP tauscht in weiterer Folge Triglyzeride der VLDL-Partikel gegen Cholesterin aus LDL- und HDL-Partikeln, welche dabei im Gegenzug ärmer an Cholesterin und reicher an Triglyzeriden werden. Lipasen bauen dann die Triglyzeride aus HDL- und LDL-Partikeln ab; die so umgestalteten HDL-Partikel werden rascher abgebaut, was zu einem niedrigeren HDLCholesterin führt; die LDL-Partikel werden durch diesen Prozess kleiner und dichter. Das wiederum bedingt, dass bei gegebenem LDL-C-Spiegel Patienten mit Diabetes mehr LDL-Partikel haben. Für die Atherogenität ist die Zahl der LDLPartikel essenziell – ein und derselbe LDL-C-Spiegel ist also bei Patienten mit Diabetes schädlicher als bei Menschen ohne Diabetes. Das LDL-C bei Diabetes ist trügerisch. Dazu kommt, dass die für Diabetes typischen kleinen, dichten LDLPartikel leicht oxidiert werden und deshalb atherogener sind als die größeren LDL-Partikel bei Menschen ohne Insulinresistenz. Typ-2-Diabetes ist also stark mit Störungen des Lipidstoffwechsels assoziiert; die Erkrankung kann als Fettstoffwechselstörung gesehen werden. <h2>Aktueller Stand der Lipidtherapie bei Diabetes</h2> Senkung des LDL-C senkt das kardiovaskuläre Risiko Eine klassische Metaanalyse von Statinstudien4 zeigt, dass bei Patienten mit Diabetes ebenso wie bei Menschen ohne Diabetes das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse pro mmol/l-, also pro etwa 40mg/ dl-Reduktion des LDL-C um 20 % reduziert wird. In Anbetracht des höheren kardiovaskulären Ausgangsrisikos von Patienten mit Diabetes übersetzt sich diese Reduktion des relativen Risikos bei Diabetes in eine stärkere absolute Risikoreduktion; absolut gesehen ist also die Statintherapie bei Diabetes noch effizienter als bei Menschen ohne Diabetes. Es werden bei Patienten mit Diabetes – ebenso wie bei jenen ohne Diabetes – sowohl Myokardinfarkte als auch Schlaganfälle durch die LDL-C-Senkung mit Statinen signifikant reduziert, die LDLC- Reduktion bedingt eine kardiovaskuläre Ereignisreduktion sowohl bei Patienten mit Typ-2-Diabetes als auch bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und in der Primär- wie in der Sekundärprävention; ihre Wirksamkeit ist unabhängig von Alter, Geschlecht und Nierenfunktion und – wichtig – sie ist auch unabhängig vom Ausgangswert des LDL-C. Auch Menschen mit niedrigem Ausgangswert des LDL-C profitieren also von einer Senkung des LDL-C, wenn ihr kardiovaskuläres Risiko insgesamt hoch ist. Sogar bei einem LDL-C <70mg/dl bringt eine Halbierung des LDL-C einen kardiovaskulären Vorteil.5 Entscheidend ist das Ausmaß der Reduktion des LDL-C Lange wurde darüber spekuliert, dass möglicherweise nicht die Senkung des LDL-C mit Statinen für die mit diesen Medikamenten erzielte Reduktion des kardiovaskulären Risikos verantwortlich ist, sondern andere sogenannte pleiotrope Effekte der Statine. Diese Hypothese kann heute als definitiv widerlegt angesehen werden. Genetische Studien zeigten, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei genetisch niedrigem LDL-C verringert ist, unabhängig davon, ob es niedrig ist durch Varianten im Gen, das für die HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, an dem die Statine angreifen, verantwortlich ist oder ob es wegen Mutationen in anderen für den Cholesterinstoffwechsel relevanten Genen niedrig ist.6 Vor allem aber zeigen große Interventionsstudien, dass eine Reduktion des LDLC mit anderen Medikamenten als Statinen das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in demselben Ausmaß senkt, das bei gleicher LDL-C-Senkung durch Statine zu erzielen wäre. Dies gilt auch und ganz besonders für Patienten mit Diabetes. In der IMPROVE-IT-Studie7 wurden über 18 000 Patienten nach akutem Koronarsyndrom randomisiert zu Simvastatin plus Placebo oder zu Simvastatin plus Ezetimib, das die Cholesterinresorption im Darm hemmt. Eine Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war ein niedriger Ausgangswert des LDL-C. Im Kontrollarm der Studie lag das LDL-C während der 7-jährigen Behandlungsdauer im Durchschnitt bei 70mg/dl; bei den mit Ezetimib behandelten Patienten war das LDL-C mit 54mg/dl noch niedriger. Diese Reduktion des LDL-C von bereits niedrig zu noch niedriger bewirkte bei Patienten mit Diabetes eine über 10 % ige Reduktion des Risikos für schwere kardiovaskuläre Ereignisse. Eine noch stärkere Reduktion des LDL-C kann durch die neuere Klasse der PCSK9- Hemmer bewirkt werden. Diese Medikamente wurden ausgehend von der Beobachtung entwickelt, dass Menschen mit genetischen Mutationen, die ein wenig aktives PCSK9 bedingen, ein deutlich erniedrigtes kardiovaskuläres Risiko haben. PCSK9 lagert sich an die LDL-Rezeptoren an und verhindert dadurch einen physiologischen Recycling-Prozess, der sonst den LDL-Rezeptor, nachdem er ein LDL-Partikel in die Zelle befördert hat, wieder an die Zelloberfläche bringt, wo er weitere LDL-Partikel abfangen kann. So stehen bei aktivem PCSK9 weniger LDL-Rezeptoren zur Verfügung, weniger LDL-Partikel werden abgefangen, die Zahl der LDL-Partikel und damit das LDL-C steigen. Die aktuell verfügbaren PCSK9-Hemmer Alirocumab und Evolocumab sind monoklonale Antikörper gegen PCSK9, die alle 2–4 Wochen subkutan injiziert werden. Die sehr groß angelegte FOURIER-Studie8 zeigte bei über 27 000 mit potenten Statinen behandelten Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung, dass der PCSK9-Hemmer Evolocumab kardiovaskuläre Ereignisse effizient verhindern kann: Durch eine Reduktion des LDL-C von 92mg/dl auf 30mg/dl wurde das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse über eine Studiendauer von nur gut 2 Jahren um 15 % gesenkt; die Wirksamkeit nahm mit zunehmender Behandlungsdauer zu. Die Ergebnisse von ODYSSEY Outcomes, der kardiovaskulären Outcome-Studie zu Alirocumab, werden im Frühjahr 2018 erwartet. Mehr als ein Drittel der Patienten in FOURIER litt an Diabetes mellitus; kürzlich wurde eine Subgruppenanalyse veröffentlicht, die explizit die Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Evolocumab bei Patienten mit Diabetes beweist.9 Das mediane LDL-C in der FOURIER-Studie war mit 30mg/dl sehr niedrig; 42 % der Patienten hatten ein LDLC <25mg/dl. Eine rezente Publikation berichtet über Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie mit Evolocumab bei extrem niedrigen LDL-C-Werten:10 Auch ein LDL-C von 10mg/dl zeigte sich als gut verträglich, die Reduktion des kardiovaskulären Risikos nahm bis in den tiefsten Bereich des LDL-C zu. Einschränkend muss dabei natürlich berücksichtigt werden, dass Langzeitdaten für die Senkung des LDL-C auf extrem niedrige Werte noch nicht verfügbar sind. Ganz außer Frage ist aber, dass ein LDL-C <70mg/dl sicher ist und eine weitere Reduktion des LDL-C – z.B. wie in der IMPROVE-IT-Studie auf <55mg/dl – bei exzellenter Verträglichkeit das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse weiter senken kann. Leider erreichen in der aktuellen klinischen Praxis sogar von den Patienten mit bereits etablierter Atherosklerose die meisten nicht einmal das Ziel eines LDL-C <70mg/dl.11 Aktuelle Leitlinien Die meisten Patienten mit Typ-2-Diabetes (jene mit Endorganschaden und jene, die zumindest einen weiteren schwerwiegenden Risikofaktor haben, was bei Typ- 2-Diabetes die Regel ist) werden in den aktuellen ESC-Leitlinien als Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko angesehen, ebenso wie alle Patienten mit etablierter Atherosklerose, etwa Patienten nach einem kardiovaskulären Ereignis oder auch Patienten mit einer Carotis-Plaque.12 Die Leitlinien fordern bei diesen Patienten zumindest ein LDL-C <70mg/dl oder – und das stellt eine Verschärfung gegenüber den früheren Empfehlungen dar – eine Halbierung des LDL-C, wenn der Ausgangswert zwischen 70 und 135mg/dl liegt. Diese neue Empfehlung trägt der Tatsache Rechnung, dass auch Menschen mit niedrigen LDL-C-Werten bei hohem kardiovaskulärem Risiko von einer Reduktion des LDL-C profitieren. Die meisten Patienten mit Diabetes, die nicht in die ESC-Kategorie mit sehr hohem Risiko fallen, werden der Kategorie mit hohem Risiko zugerechnet; für diese Patienten gilt ein LDL-C-Ziel von <100mg/dl bzw. eine Reduktion des LDL-C auf zumindest die Hälfte, wenn das unbehandelte LDL-C zwischen 100 und 200mg/ dl liegt. Die aktuellen Empfehlungen der ESC zur Lipidtherapie bei Diabetes sind stark auf das LDL-C fokussiert. Wie weiter oben diskutiert, sind für Patienten mit Diabetes aber eigentlich hohe Triglyzeridwerte und ein niedriges HDL-Cholesterin typisch. Versuche, das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse über eine Beeinflussung dieser Lipidparameter zu reduzieren, waren aber im Gegensatz zur LDL-C-Senkung nicht besonders erfolgreich. Im Lipidarm der ACCORD-Studie13 konnte zum Beispiel die zusätzliche Gabe von Fenofibrat bei mit Simvastatin behandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes kardiovaskuläre Ereignisse nicht signifikant reduzieren. Allerdings wurde in jenem Subset von Patienten, die gleichzeitig hohe Triglyzeridwerte und ein niedriges HDL-Cholesterin hatten, im Gegensatz zur Gesamtkohorte eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse beobachtet. Analoge Beobachtungen aus anderen Fibratstudien legen nahe, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit dieser Lipidkonstellation eine Fibrattherapie doch vorteilhaft sein könnte. Diese Hypothese wird aktuell in einer Endpunktstudie geprüft.14 <h2>Was bringt die Zukunft?</h2> Niedrigere LDL-C-Zielwerte? Die nähere Zukunft könnte in der Lipidtherapie einige interessante Neuerungen bringen. Mehrere Studien belegen eindeutig, dass eine Reduktion des LDL-C auf Werte unter 70mg/dl gut verträglich und wirksam bei der weiteren Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse ist. Wenngleich es von einem praktischen Standpunkt aus viel wichtiger erscheint, dass Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko das aktuelle LDL-C-Ziel von <70mg/dl wirklich erreichen, ist es gut möglich, dass zukünftige Leitlinien einen niedrigeren LDL-C-Zielwert bei sehr hohem Risiko empfehlen. Die aktuellen Leitlinien der amerikanischen endokrinologischen Gesellschaft15 fordern für Patienten mit extrem hohem Risiko bereits jetzt ein LDL-C <55mg/dl und die aktuellen ESC-Leitlinien12 fordern eine Halbierung des LDL-C, wenn es bei Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko unbehandelt zwischen 70 und 135mg/dl liegt. Neue PCSK9-Hemmer? Das bereits etablierte Prinzip der PCSK9- Hemmung wird weiterentwickelt. Inclisiran ist ein kleines inhibierendes RNA-Molekül, das eine Degradation der &bdquo;Messenger“-RNA von PCSK9 bewirkt. Es muss nur alle 3 Monate injiziert werden; seine Effizienz bei der LDL-C-Senkung wurde bereits demonstriert.16 Ob es aber hinsichtlich der Effizienz zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und in Bezug auf die Sicherheit besser, gleich gut oder schlechter als die aktuell eingesetzten monoklonalen Antikörper ist, müssen groß angelegte kardiovaskuläre Endpunktstudien zeigen. Reduktion des Lp(a)? PCSK9-Hemmer reduzieren das hochatherogene Lp(a) um etwa 25 % . Spezifisch gegen Lp(a) gerichtete &bdquo;Antisense“-Oligonukleotide sind in Entwicklung.14 Ihre Effizienz bei der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse soll in einer kardiovaskulären Endpunktstudie geprüft werden. Therapie bezüglich HDL und Triglyzeriden? Nachdem mehrere Studien mit HDLCholesterin- steigernden CETP-Inhibitoren keinen kardiovaskulären Vorteil zeigen konnten, berichtete die kürzlich publizierte REVEAL-Studie17 eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch den CETP-Inhibitor Anacetrapib, der nicht nur das HDL-Cholesterin steigert, sondern auch das LDL-C senkt. Der Hersteller hat sich nach der Prüfung von Nutzen und möglichen Risiken aber dazu entschieden, das Präparat nicht auf den Markt zu bringen. Weitere Entwicklungen von Medikamenten, die den HDL- und Triglyzeridstoffwechsel beeinflussen, sind auf dem Weg. Fest steht, dass eine bloße Steigerung des HDL-Cholesterins keinen kardiovaskulären Vorteil bringt; möglicherweise lässt sich die Funktion der HDL-Partikel in Zukunft so beeinflussen, dass das kardiovaskuläre Risiko dadurch reduziert werden kann. Das LDL-C bleibt vorerst aber das primäre Ziel der Lipidtherapie, besonders bei Patienten mit Diabetes. Da LDL-Partikel kausal für die Entstehung der Atherosklerose verantwortlich sind, ist zu erwarten, dass dies auch in fernerer Zukunft so bleiben wird. <div id="fazit"> <h2>Praxistipp</h2> Geben Sie sich nicht mit einer Senkung des LDLCholesterins zufrieden, sondern versuchen Sie, bei Ihren Patienten die Ziele der ESC-Leitlinien zu erreichen!</div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Standards of Medical Care in Diabetes-2017: Summary of Revisions. Diabetes Care 2017; 40(Suppl 1): S4-S5 2 Ference BA et al.: Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017; 38(32): 2459-72 3 Saely CH et al.: Low serum LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes: an analysis on two different patient populations. Int J Cardiol 2010; 144(3): 394-8 4 Kearney PM et al.: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a metaanalysis. Lancet 2008; 371(9607): 117-25 5 Bangalore S et al.: 2013 Cholesterol Guidelines revisited: percent LDL cholesterol reduction or attained LDL cholesterol level or both for prognosis? Am J Med 2016; 129(4): 384-91 6 Ference BA et al.: Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med 2016; 375(22): 2144-53 7 Cannon CP et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372(25): 2387-97 8 Sabatine MS et al.: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-22 9 Sabatine MS et al.: Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017 Sep 14; doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313- 3. [Epub ahead of print] 10 Giugliano RP et al.: Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017 Aug 25; doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290- 0. [Epub ahead of print] 11 Kotseva K et al.: Lifestyle and risk factor management in people at high risk of cardiovascular disease. A report from the European Society of Cardiology European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events (EUROASPIRE) IV cross-sectional survey in 14 European regions. Eur J Prev Cardiol 2016; 23(18): 2007-18 12 Catapano AL et al.: 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37(39): 2999-3058 13 Ginsberg HN et al.: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): 1563-74 14 Parhofer KG: New approaches to address dyslipidemia. Curr Opin Lipidol 2017 Sep 11; doi: 10.1097/ MOL.0000000000000456. [Epub ahead of print] 15 Jellinger PS et al.: American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocr Pract 2017; 23(Suppl 2): 1-87 16 Ray KK et al.: Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017; 376(15): 1430-40 17 Bowman L et al.: Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017; 377(13): 1217-27 </div>

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