Endokrine Hypertonie – wann und wie abklären?

Leading Opinions

Autor:

Med. pract. Sven Gruber

Assistenzarzt Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung Rämistrasse 100 8091 Zürich E-Mail: Sven.Gruber@usz.ch

Autor:

Prof. Dr. med. Felix Beuschlein

Klinikdirektor

31.10.2019

Wer auf einer Safari in der Savanne die «Big Five» sehen möchte, muss vor allem aufmerksam und geduldig sein. Dieselben Tugenden sind in hohem Masse auch für die Abklärung seltener endokriner Hypertonieursachen erforderlich. Phäochromozytom/Paragangliom (PPGL), Conn-Syndrom (primärer Hyperaldosteronismus, PA) und Cushing-Syndrom (CS) machen den Löwenanteil endokriner Hypertonieformen aus, die knapp 10 % aller Fälle eines Bluthochdrucks zugrunde liegen. Im Folgenden lesen Sie über die Jagd nach den «Big Three» in der weiten Ebene der Hypertonie. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Ein Screening hinsichtlich sekundärer Hypertonieursachen ist nur bei konkretem klinischem Verdacht sinnvoll, wobei alleinige klinische Stigmata nicht ausreichen, um eine sekundäre Hypertonie auszuschliessen.</li> <li>Ein zweistufiges Untersuchungsverfahren führt zur Diagnose eines PA: Im ersten Schritt erfolgt die Berechnung des Aldosteron-Renin-Quotienten. Bei erhöhter Ratio wird der Verdacht durch einen ergänzenden Bestätigungstest gesichert.</li> <li>Für die Abklärung eines CS werden der 1-mg-Dexamethason- Hemmtest und die Bestimmung der Kortisolkonzentration im 24-Stunden-Urin und/oder im Mitternachtsspeichel herangezogen. Zwei pathologische Untersuchungsbefunde machen die Diagnose sehr wahrscheinlich.</li> <li>Die Bestimmung der Plasmametanephrine beim nüchternen Patienten in liegender Position gilt als Goldstandard im PPGL-Screening. Ein negatives Resultat schliesst das Vorliegen eines Katecholaminexzesses mit grosser Wahrscheinlichkeit aus.</li> </ul> </div> In mitteleuropäischen Ländern leiden heute circa 20 % aller Erwachsenen an Bluthochdruck. Im Jahr 2025 werden geschätzt 1,6 Milliarden Menschen weltweit betroffen sein.1 Als einer der bedeutendsten kardiovaskulären Risikofaktoren trägt die Hypertonie somit erheblich zur globalen Morbidität und Mortalität bei. Unterschieden wird hierbei zwischen der primären arteriellen, auch essenziellen Hypertonie und der sekundären Hypertonie. Es besteht die Annahme, dass die essenzielle Hypertonie, welche mit 85 % den weit überwiegenden Anteil ausmacht, multifaktoriell bedingt ist, wobei die zugrunde liegenden genetischen Pathomechanismen und deren Anteil am Blutdruck oft unsicher bleiben. Im Gegensatz dazu lässt sich die sekundäre Hypertonie, die entsprechend nur 15 % der Fälle ausmacht, auf eine identifizierbare und kausal therapierbare, in den allermeisten Fällen renale oder hormonelle Ursache zurückführen. Ihr Verlauf ist, verglichen mit der essenziellen Hypertonie, in der Regel ungünstiger. Zielgerichtete operative wie auch medikamentöse Therapien, die zumindest eine Korrektur der Hypertonie, teils auch eine Heilung ermöglichen, stehen derzeit zur Verfügung. Krankheitsassoziierte Folgekomplikationen und damit insgesamt finanzielle Aufwendungen können durch ein frühzeitiges Erkennen und Behandeln bedeutend reduziert werden. Ungeachtet der klinischen Relevanz und der gegebenen Handlungsoptionen bleiben sekundäre Hypertonieformen jedoch in erheblichem Masse unterdiagnostiziert und aufgrund zeitund kostenintensiver Abklärungen häufig lange unerkannt und unbehandelt. Tatsächlich ist ein generelles Screening aller Hypertoniker aufgrund des vergleichsweise niedrigen Anteils sekundärer Formen sowie des zeitlichen und finanziellen Aufwands ökonomisch nicht sinnvoll. So wie man die Suche nach einem afrikanischen Büffel intuitiv auf die Gebiete rund um eine Wasserstelle einschränken würde, sollten auch gezielte Abklärungen nur bei Patienten erfolgen, die konkrete klinische Merkmale aufweisen, welche die Vortestwahrscheinlichkeit für eine sekundäre Hypertonie erhöhen (Tab. 1). Verdächtig sind Patienten mit hochgradigem Bluthochdruck (> 180/110 mmHg) oder hypertensiven Notfällen in ihrer Krankengeschichte. Ausserdem sollte ein Screening bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie (definiert als Sprechstundenblutdruck > 140/90 mmHg trotz Behandlung mit drei Antihypertensiva verschiedener Klassen, einschliesslich eines Diuretikums) erfolgen. Auch ein akuter Anstieg des Blutdrucks bei zuvor stets stabiler Blutdruckeinstellung gilt als suspekt. Ferner sollte nach Feststellung von Dyselektrolytämien in einer Laboruntersuchung, eines «Non-Dipping» oder eines «Reverse-Dipping » während einer ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung sowie bei Nachweis von Endorganschäden eine gezielte Abklärung veranlasst werden. Auffällig ist zudem ein frühzeitiges Einsetzen der Hypertonie – vor dem 30. Lebensjahr – ohne Vorhandensein von Risikofaktoren (z. B. Adipositas, schwarze Hautfarbe). Spezifischere Merkmale können schliesslich einen Hinweis auf die Differenzialdiagnose der sekundären Hypertonie liefern. Im Folgenden werden die «Big Three» der endokrinen Hypertonie ins Fadenkreuz genommen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s30_tab1_beuschlein.jpg" alt="" width="1417" height="1273" /> <h2>Phäochromozytom/ Paragangliom (PPGL)</h2> PPGL entstammen chromaffinen Zellen des intraadrenalen respektive extraadrenalen sympathischen Nervensystems. Die Inzidenz liegt bei zwei Fällen pro einer Million Einwohner pro Jahr. In 40 % der Fälle kann eine Assoziation zu einem genetischen Syndrom nachgewiesen werden (multiple endokrine Neoplasie Typ 2, MEN2), Von-Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1 etc.). PPGL sind in 90 % benigne und in 10 % maligne. Durch die (anfallsweise) Übersekretion von Katecholaminen lassen sich die meisten krankheitsassoziierten Symptome herleiten. Die Trias aus paroxysmaler Hypertonie, Schweissausbrüchen und pochenden Kopfschmerzen ist suggestiv für einen Katecholaminexzess. PPGL verhalten sich wie Löwen. Die Tiere schlafen bis zu 20 Stunden am Tag. Auf der Jagd pirschen sie sich, durch ihr Fell getarnt, unbemerkt an ihr Opfer an, um dann blitzschnell zuzuschlagen. Angstzustände, Panikattacken, Gewichtsverlust und Blässe können ebenfalls auf die Erkrankungen hinweisen. Ein gezieltes Work-up sollte lediglich bei klinischem Verdacht, hereditärer Prädisposition, dem Vorliegen einer resistenten Hypertonie oder eines Nebenniereninzidentaloms eingeleitet werden, da höchstens ein Promille aller Patienten mit einer Hypertonie an einem Katecholaminexzess leidet (Tab. 2). Als diagnostischer Goldstandard gilt heute die Bestimmung der Normetanephrine und Metanephrine, also der O-methylierten Metaboliten des Noradrenalins und Adrenalins, im Plasma. Zur Gewährleistung einer bestmöglichen Sensitivität sollte die Untersuchung stets unter standardisierten Bedingungen erfolgen.2 Die Blutentnahme zur Bestimmung der Katecholamin- Plasmametabolite sollte stets nach nächtlichem Fasten vorgenommen werden, da die Diät (z. B. Kaffee) das Resultat beeinflussen kann. Zudem wird der Patient instruiert, bis zur Blutabnahme über 30 Minuten komplett flach zu liegen, da eine erhöhte Körperlage über die Stimulation des adrenergen Systems nachweislich zu einem Anstieg der freien Metanephrine um bis zu 30 % und somit falsch positiven Ergebnissen führen kann. Ein häufiger weiterer Grund für falsch positive Ergebnisse ist die Einnahme von Substanzen oder Medikamenten, welche zu einer Aktivierung des Sympathikus führen oder aber den Abbau der Katecholamine beeinflussen (trizyklische Antidepressiva etc.) Sobald die Diagnose mithilfe der Laboruntersuchungen bestätigt wurde, folgt in der Regel eine Lokalisationsdiagnostik mittels Schnittbildgebung (CT oder MRT) und je nach Entität funktioneller Bildgebung (MIBG-Szintigrafie, DOPA-PET oder DOTATATE-PET). Die Therapie der Wahl ist die operative Tumorentfernung nach ausreichender medikamentöser Alpha-Blockade. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s31_tab2_beuschlein.jpg" alt="" width="1417" height="866" /> <h2>Cushing-Syndrom (CS)</h2> Unter einem CS werden diverse Erkrankungen mit der gemeinsamen pathognomonischen Endstrecke eines Kortisolüberschusses zusammengefasst. Von diesem endogenen CS, das als seltene Erkrankung gilt, muss das exogene (oder iatrogene) CS durch eine gründliche (Medikamenten-) Anamnese sicher abgegrenzt werden. Wenngleich die arterielle Hypertonie nicht das Leitsymptom darstellt, ist sie doch bei 80 % aller Betroffenen festzustellen. Sie entsteht durch Aktivierung von Mineralokortikoidrezeptoren durch einen Kortisolüberschuss, der sonst effektive Schutzmechanismen einer unselektiven Bindung ausser Kraft setzt. Darüber hinaus führen supraphysiologische Kortisolspiegel zu Hyperkoagulabilität, Osteoporose, Insulinresistenz und Hyperglykämie sowie Immunsuppression. Ein Screening sollte bei Patienten durchgeführt werden, welche die klassischen klinischen Merkmale eines Hyperkortisolismus aufweisen. Typische physische Veränderungen wie «Büffelnacken », «Vollmondgesicht» und zentrale Adipositas wecken – um im Bild der «Big Three» zu bleiben – die Assoziation mit einem Büffel. Regelmässig finden sich zudem Striae rubrae, Hirsutismus, eine proximale Muskelschwäche und eine Neigung zu Blutergüssen. Darüber hinaus sollten Patienten mit resistenter Hypertonie und gleichzeitig bekanntem Inzidentalom der Nebenniere oder Osteoporose gezielt abgeklärt werden (Tab. 3). Die Diagnose eines CS gilt als gesichert, wenn mindestens zwei sogenannte «First Line»-Tests pathologisch ausfallen. Zu den Standard-Diagnostikinstrumenten zählt die (je zweimalige) Bestimmung der Kortisolkonzentration im 24-Stunden- Urin und/oder im Mitternachtsspeichel sowie der 1-mg-Dexamethason-Hemmtest. Da keine der genannten Untersuchungen für sich eine ideale Spezifität und Sensitivität aufweist und die Resultate von individuellen Faktoren abhängen (z. B. Schichtarbeit, Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva etc.), sind die Auswahl und Kombination der diagnostischen Verfahren immer eine Einzelfallentscheidung.3 Aufgrund der zirkadianen Rhythmik des Kortisols mit physiologischem Abfall der Konzentration am späten Abend kann die Bestimmung der Konzentration im Speichel um 23:00 Uhr Hinweise auf eine für das CS typische aufgehobene Tagesrhythmik liefern. Da der diagnostische Nutzen gleich, die Durchführung aber einfacher und somit weniger fehlerbehaftet ist als beispielsweise die der 24-Stunden-Urinsammlung, wurde der Speicheltest in der Praxis ein gängiges und beliebtes Werkzeug.4 Die Resultate sind abhängig von der vom jeweiligen Labor benutzten Methodik. Beim Dexamethason-Hemmtest erhält der Patient um 23:00 Uhr eine Einzeldosis Dexamethason 1 mg mit Bestimmung der Plasma-Kortisolkonzentration am darauffolgenden Morgen. Eine Suppression der Konzentration < 50 nmol/l schliesst eine autonome Kortisolproduktion nahezu aus. Die Verwendung dieses durch die Endocrine Society empfohlenen Cut-off-Werts bietet eine sehr hohe Sensitivität auf Kosten der Spezifität. Eine Kortisolkonzentration > 140 nmol/l spricht mit grosser Sicherheit für eine autonome Kortisolsekretion. Ist die Diagnose eines CS bestätigt, erfolgt eine weiterführende spezialärztliche Differenzialdiagnostik mittels ergänzender Labortests, bei denen die Bestimmung des basalen ACTH die Unterscheidung eines ACTH-abhängigen von einem ACTH-unabhängigen CS erlaubt. Erst dann erfolgen die zielgerichtete kraniale respektive abdominale Bildgebung und allenfalls die Anwendung eines Sinus-petrosus-Katheters zum Beweis bzw. Ausschluss einer hypophysären ACTH-Quelle. Schliesslich wird die Therapie festgelegt, wobei in aller Regel ein chirurgisches Vorgehen den höchsten Stellenwert hat. Daneben stehen prinzipiell medikamentöse und strahlentherapeutische Behandlungsoptionen zur Verfügung. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s32_tab3_beuschlein.jpg" alt="" width="1417" height="855" />   <h2>Primärer Hyperaldosteronismus (PA) resp. Conn-Syndrom</h2> Der PA umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine inadäquat hohe, von Renin unabhängige Aldosteronproduktion durch die Nebennieren charakterisiert ist. Die mit Abstand häufigsten Ursachen stellen die bilaterale Nebennierenhyperplasie (70 %) und das unilaterale Aldosteron-produzierende Adenom (30 %) dar. Sehr selten können Nebennierenrindenkarzinome oder familiäre Gendefekte zu einem Aldosteronexzess führen. Gemäss aktueller Evidenz lässt sich die arterielle Hypertonie in 5–12 % aller Fälle auf einen PA zurückführen.5, 6 Sicher ist, dass die Krankheit bis dato quantitativ, aber auch qualitativ gänzlich unterschätzt wurde. Der PA ist, verglichen mit der essenziellen Hypertonie, mit einer signifikanten Erhöhung des kardiovaskulären Risikos assoziiert.7, 8 Neueste Untersuchungen zeigen, dass Aldosteron auch unabhängig vom Bluthochdruck durch Förderung von Entzündungszuständen und Fibrosierung wesentlich zur Schädigung von Endorganen beitragen und die Entstehung eines Schlafapnoesyndroms begünstigen kann. Die hohe Prävalenz und die klinische Bedeutung für den betroffenen Patienten machen den PA zum «Elefanten» unter den endokrinen Hypertonieursachen. Da Aldosteron über die Aktivierung von Mineralokortikoidrezeptoren in den Nieren zu einer Retention von Natrium und zur Ausscheidung von Kalium führt, sollte insbesondere eine spontane, aber auch Diuretika- induzierte Hypokaliämie bei Hypertonikern an einen PA denken lassen. Möglicherweise präsentieren sich die Patienten mit Hypokaliämie-typischen klinischen Befunden, wie Muskelschwäche, Obstipation, Herzrhythmusstörungen oder metabolischer Alkalose. Ein typischer Fallstrick in der Praxis besteht im Ausschluss oder in der Nichtberücksichtigung der Differenzialdiagnose, einzig aufgrund eines in der Norm befindlichen Serumkaliumwerts. Tatsächlich ist jedoch in den allermeisten Fällen ein normokaliämischer Hyperaldosteronismus nachweisbar, ein normaler Kaliumspiegel hat somit nur einen niedrigen negativ prädiktiven Wert.8 Neben einer Hypokaliämie sollten die Feststellung eines Nebenniereninzidentaloms in einer abdominellen Bildgebung, die Komorbidität mit einem obstruktiven Schlafapnoesyndrom und eine positive Familienanamnese für die Erkrankung den Verdacht auf einen PA lenken (Tab. 4). Die Labordiagnostik des PA umfasst zwei aufeinanderfolgende Schritte. Um aussagekräftige Resultate zu gewährleisten, ist eine vorhergehende Adaptation der häuslichen Medikation erforderlich, sofern diese mit dem Renin-Angiotensin-Aldosteron- System interagiert. Je nach Wirkstoff muss die Umstellung auf ein alternatives Präparat eine Woche (für Betablocker, Schleifendiuretika, zentrale α2-Agonisten, Angiotensin-2-Rezeptorblocker, Renininhibitoren, Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin- Typ) respektive vier Wochen vor Durchführung des Tests (für Mineralokortikoidrezeptorantagonisten, kaliumsparende Diuretika, Drospirenon-haltige Ovulationshemmer) erfolgen. Als gängige Alternative bieten sich Doxazosin und/oder Verapamil an. Die Untersuchung sollte unter den Bedingungen einer Normokaliämie stattfinden. Als Suchtest ist die Bestimmung des Aldosteron-Renin-Quotienten als Goldstandard etabliert. Da Aldosteron die Produktion des Renins durch negative Rückkopplung hemmt, ist bei Betroffenen ein hoher Quotient zu erwarten, wobei sich die Cut- off-Werte je nach verwendeter Messmethode und Labor unterscheiden. Ist der Quotient erhöht, sollte zur definitiven Sicherung oder zum Ausschluss der Diagnose ein Bestätigungstest erfolgen. Die Leitlinien geben hierfür keine einheitliche Empfehlung vor. Verbreitet ist die Anwendung eines Kochsalzbelastungs- oder Captopril-Tests. Beim Kochsalzbelastungstest wird das Plasma-Aldosteron vor und nach Infusion von 2000 ml einer 0,9 %igen NaCl-Infusionslösung über 4 Stunden bestimmt. Unter physiologischen Bedingungen wird das Plasma-Aldosteron supprimiert. Liegt der Aldosteronspiegel nach der Salzbelastung < 5 ng/dl, kann ein PA mit grosser Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Liegt er hingegen > 60 ng/dl, ist die Diagnose eines PA gesichert. Lassen die Resultate keine konklusive Beurteilung zu, kann ergänzend der Captopril-Test durchgeführt werden. Nach einmaliger Verabreichung von Captopril (50 mg peroral) wird nach 3 Stunden das Plasma-Aldosteron bestimmt. Physiologischerweise würde die Gabe des ACE-Hemmers zu einem Abfall des Aldosterons führen. Falls Aldosteron auf weniger als 30 % des Ausgangswerts supprimiert wird, ist dies mit der Diagnose eines PA vereinbar. Zur Vervollständigung der Differenzialdiagnose und Planung des therapeutischen Prozederes sollten nach Bestätigung der Diagnose eine Bildgebung der Nebennieren (CT oder MRT) sowie ein Nebennierenvenenkatheter-Sampling erfolgen. Zur Behandlung stehen die unilaterale Adrenalektomie sowie eine zielgerichtete medikamentöse Therapie mit einem Mineralokortikoidrezeptorantagonisten zur Verfügung.   <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Innere_1905_Weblinks_lo_innere_1905_s32_tab4_beuschlein.jpg" alt="" width="1417" height="805" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Forouzanfar MH et al.: Global burden of hypertension and systolic blood pressure of at least 110 to 115 mmHg, 1990–2015. JAMA 2017; 317: 165-82 2 Därr et al.: Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma using plasma-free normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine: importance of supine sampling under fasting conditions. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80: 478-86 3 Elamin MB et al.: Accuracy of diagnostic tests for Cushing’ s syndrome: a systematic review and metaanalyses. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1553-62 4 Raff H et al.: Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2681-6 5 Funder JW et al.: The management of primary aldosteronism: case detection, diagnosis, and treatment: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889-916 6 Byrd JB et al.: Primary aldosteronism practical approach to diagnosis and management. Circulation 2018; 138: 823-35 7 Rossi GP et al.: Long-term control of arterial hypertension and regression of left ventricular hypertrophy with treatment of primary aldosteronism. Hypertension 2013; 62: 62-9 8 Milliez P et al.: Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1243-8 </div>

Endokrine Hypertonie – wann und wie abklären?

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