Covid-19 bei Menschen mit Diabetes mellitus

Seit am 24. Februar 2020 die erste Meldung einer SARS-CoV-2-Infektion in Österreich erfolgte, dominieren Inzidenzzahlen und infektiologische Fachbegriffe unseren Alltag. Aktuelle Studienergebnisse und Impfstoffmechanismen stehen im Fokus der Tageszeitungen und die Namen beratender Infektiologinnen und Infektiologen sind auch außerhalb medizinischer Fachkreise ein Begriff. Die Informationsflut macht es einem dabei aber immer schwerer, den Überblick zu behalten, und führt mitunter zu wachsender Verunsicherung.

Dieser Artikel soll Daten zu Menschen mit Diabetes mellitus und Covid-19 zusammenfassen und auch einen Überblick über die aktuelle Situation bei den in der EU zugelassenen und in Entwicklung befindlichen Vakzinen in Bezug auf Menschen mit Diabetes mellitus geben.

Diabetes mellitus und Covid-19

Gemäß den Empfehlungen des Nationalen Impfgremiums Österreichs sollen Menschen mit einem Diabetes mellitus bei der SARS-CoV-2-Immunisierung prioritär berücksichtigt werden. Präziser gesagt, werden Menschen mit Diabetes mellitus zumindest der Prioritätsklasse 3 zugeordnet. Jene mit Diabetes mellitus Typ 1 und regelmäßig erhöhtem HBA_1c >7,5%, Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 und regelmäßig erhöhtem HBA_1c > 8,5% sowie Personen mit Diabetes mellitus mit Endorganschäden unabhängig vom Typ werden in die Prioritätsklasse 2 eingestuft.¹

Mit dieser Priorisierung wird dem Umstand Rechnung getragen, dass ein Prädiabetes oder manifester Diabetes mellitus in zahlreichen Untersuchungen mit einem höheren Risiko für einen schweren Verlauf einer Covid-19-Erkrankung, aber auch erhöhter Mortalität assoziiert ist.

Retrospektive Analysen von Daten mehrerer nationaler und internationaler Studien sowie entsprechende Metaanalysen zeigen einen Zusammenhang zwischen einem schweren Verlauf von Covid-19 und Diabetes mellitus, wobei das Risiko, an Covid-19 zu erkranken, per se nicht erhöht zu sein scheint.²

Im Rahmen eines österreichischen Diabetes-Covid-19-Registers wurden an 10 verschiedenen Zentren Daten von 247 Patienten mit Diabetes oder Prädiabetes erhoben, welche aufgrund von Covid-19 hospitalisiert werden mussten, und auf potenzielle Prädiktoren bezüglich der Krankenhaussterblichkeit im Zusammenhang mit einer SARS-CoV-2-Infektion untersucht.³

Primärer Endpunkt dieser Studie war die Krankenhaussterblichkeitsrate und das Ziel war die Entwicklung eines Scores zur Beurteilung des Risikos für Menschen mit Diabetes, einen schweren Covid-19-Verlauf zu erleiden. Die Krankenhausmortalität in der untersuchten Population betrug 24,4%. Als Prädiktoren einer erhöhten Krankenhausmortalität konnten ein höheres Lebensalter, das Vorhandensein einer arteriosklerotischen Verschlusskrankheit sowie eine erniedrigte eGFR, ein erhöhtes hsCRP und erhöhte AST-Spiegel bei der Krankenhausaufnahme identifiziert werden. Ein signifikanter Unterschied bezüglich der Mortalität zwischen Prädiabetes und Diabetes als auch zwischen den Typen des Diabetes mellitus bestand dabei nicht.

Weitere Studien zeigten auch einen Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Komorbiditäten wie Niereninsuffizienz, arteriellem Hypertonus, kardiovaskulären Vorerkrankungen und Adipositas und der Schwere einer Covid-19-Erkrankung sowie auch der Mortalität.^4,5

Bezüglich des Einflusses der Glykämie auf das Outcome einer Covid-19-Erkrankung sind die Daten widersprüchlich. Im österreichischen Datensatz³ sowie auch in einem großen französischen Kollektiv⁶ bildete sich das HbA_1c bei Krankenhausaufnahme nicht als Prädiktor für das Outcome ab, während in einer Analyse der britischen NHS-Datenbank das HbA_1c als Prädiktor für Covid-19-assoziierte Mortalität aufschien. Wobei sich dieser Zusammenhang vor allem bei Typ-1-Diabetes und erst bei deutlich erhöhten HbA_1c-Werten (>10%) zeigte.⁵

Anders scheint es sich beim Blutzucker als prognostischem Biomarker einer Covid-19-Erkrankung zu verhalten. Hier zeigten mehrere Studien, dass der Blutzucker zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme sehr wohl mit der Prognose der Covid-19-Erkrankung assoziiert ist.^4,6–8 Wobei natürlich der Blutzucker im Rahmen einer akuten Erkrankung anders zu bewerten ist als die Glykämie in den letzten Wochen davor, wie sie der HbA_1c abbildet. Man muss sich hier auch vor Augen führen, dass wir von einer Assoziation sprechen und nicht von einem kausalen Zusammenhang – der erhöhte Blutzucker kann ein Biomarker einer schweren Erkrankung sein, natürlich könnte der erhöhte Blutzucker aber auch die Schwere der Erkrankung beeinflussen. Um dies zu differenzieren, würde es Interventionsstudien benötigen, wo man zu verschiedenen Blutzuckerzielwerten randomisiert.

Immunantwort bei Diabetes mellitus

Metabolische Erkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2 sind mit einem chronischen geringgradigen Inflammationsstatus verbunden,⁹ der zu einer abnormen Produktion von proinflammatorischen Zytokinen führt.¹⁰ Zusätzlich zeigen sich bei Menschen mit Diabetes mellitus eine veränderte Funktion von CD4+- und CD8+-T- Lymphozyten sowie eine eingeschränkte Phagozytosefunktion.¹¹ Alle diese Veränderungen im Immunsystem scheinen einerseits zu veränderten Inflammationsmustern während einer Covid-19-Erkrankung zu führen, werfen jedoch andererseits die Frage auf, wie es mit einer der Covid-19-Erkrankung folgenden Antikörperbildung aussieht.

Eine Arbeit von Lampasona et al.⁸ gibt Hinweise darauf, dass mit einer ausreichenden humoralen Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion auch bei Vorliegen einer diabetischen Stoffwechsellage gerechnet werden kann. In dieser Studie wurden Seren von 509 nachweislich an Covid-19 erkrankten Personen retrospektiv auf das Vorliegen von IgA- IgG- und IgM-Antikörpern auf mehrere SARS-CoV-2-Antigene (in erster Linie Spike-Protein-Ag und „Spike receptor-binding domain“-Ag) untersucht. Die 139 Studienteilnehmer mit bereits bekanntem oder erstdiagnostiziertem Diabetes mellitus zeigten in dieser Studie annähernd gleiche Antikörpertiter wie die Teilnehmer ohne Diabetes mellitus. Die humorale Immunantwort schien gleich, unabhängig von vorliegenden Komorbiditäten oder der diabetischen Stoffwechseleinstellung.

Covid-19-Impfungen

Neben dem unermüdlichen Einsatz zahlreicher Forscherteams und auch dem parallelen Ablauf von sonst sequenziellen Entwicklungsphasen wurde die Entwicklungszeit von Impfstoffen deutlich verkürzt, sodass wir bereits ein Jahr nach Beginn der Pandemie über vier von der Europäischen Arzneimittelbehörde zugelassene, gut wirksame Impfstoffe verfügen. Weitere drei befinden sich aktuell im Rolling-Review-Verfahren der europäischen Zulassungsbehörde (Abb. 1).¹²

Bei den aktuell zugelassenen Vakzinen handelt sich um zwei mRNA-Impfstoffe und zwei rekombinante Vektorimpfstoffe (Tab. 1).

Da es in der Vergangenheit schon Hinweise gegeben hat, dass Impfantworten bei Menschen mit Diabetes mellitus aufgrund der oben beschriebenen Beeinträchtigungen der Immunzellen verändert sein könnten, ist diese Frage auch bei Covid-19-Impfstoffen relevant.¹⁴

BNT162b2 von BioNTech/Pfizer und mRNA-1273 von Moderna

Als erster mRNA-Wirkstoff wurde BNT162b2 (Comirnaty®; BioNTech/Pfizer) am 21.12.2020 in der EU zugelassen. In der Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von Polack et al. zeigte sich eine Wirksamkeit von 92% unter den über 43000 teilnehmenden Probanden. Nebenwirkungen zeigten sich vor allem nach der zweiten Dosis und sie waren zumeist sehr milde. Es traten vor allem Schmerzen an der Injektionsstelle, Kopfschmerzen und Müdigkeit auf. Schwere Nebenwirkungen waren selten und nicht häufiger als in der Placebogruppe.¹⁵ Unter den untersuchten Probanden befanden sich 3163 Personen mit Diabetes mellitus, darunter 212 Personen mit vorbestehenden diabetischen Spätkomplikationen. Auch hier zeigte sich eine Wirksamkeit von 94,7%.¹⁵

Kurz darauf, am 6.1.2021, folgte die Zulassung des zweiten mRNA-Impfstoffes, von Moderna (mRNA-1273), mit einer Effizienz von 94,1% unter den 30000 Probanden.¹⁶ Auch die Subgruppenanalysen zeigten eine Wirksamkeit von 100% bei 2858 Studienteilnehmern mit Diabetes mellitus.¹⁷ Das Nebenwirkungsprofil war jenem von BNT162b2 ähnlich. Schwere Nebenwirkungen waren rar und in der Placebogruppe gleich häufig nachzuweisen. Eine Erweiterung der Studie auf ältere Studienteilnehmer zwischen 56 und 70 bzw. über 70 Jahre (40 Teilnehmer), welche die Reaktivität und Immunogenität verschiedener Impfdosen untersuchte, zeigte auch bei der älteren Studienpopulation einen ähnlichen Anstieg neutralisierender Antikörper gegen das SARS-CoV-2-Spike-Antigen wie bei den Patienten nach durchgemachter Infektion.¹⁸

CHAdOx1 von AstraZeneca und Ad26.COV2.S von Johnson&Johnson

Die Zulassungsstudien des VektorimpfstoffesCHAdOx1, welchem ein Schimpansen-Adenovirus als Transportvehikel dient, zeigten eine mittlere Effektivität von 74,4%. Unter den Studienteilnehmern der unterschiedlichen Zentren fanden sich insgesamt 237 Menschen mit Diabetes. Subgruppenanalysen zu diesem Patientenkollektiv fehlen bisher noch.¹⁹

In den Zulassungsstudien zeigten sich Nebenwirkungen wie Abgeschlagenheit, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Fieber.²⁰

Mitte März wurde ein weiterer Vektorimpfstoff, Ad26.COV2.S, in der EU zugelassen, ein Single-dose-Impfstoff. Vorläufige Studienergebnisse zeigen eine Effektivität von 66,1% 28 Tage nach der Impfung in der Gesamtpopulation. Unter den insgesamt 43783 Studienteilnehmern fanden sich 3389 Menschen mit Diabetes mellitus, davon wiederum 3149 Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2. Subgruppenanalysen zeigen numerisch niedrigere Effektivitätswerte für moderate oder schwere Covid-19-Fälle zumindest 28 Tage nach der Impfung, jedoch sind die Zahlen aufgrund der noch kurzen Beobachtungszeit klein und die Konfidenzintervalle sehr breit.²¹

Die häufigsten Nebenwirkungen waren auch hier Lokalreaktionen an der Impfstelle. Systemische Reaktionen wie Fieber, Abgeschlagenheit, Muskelschmerzen und Übelkeit waren häufiger bei der jüngeren Studienpopulation als bei Älteren.²¹

Folgerungen

Insbesondere Menschen mit Diabetes mellitus haben ein hohes Risiko, einen schweren Verlauf von Covid-19 zu erleiden, und sollten damit entsprechend den Empfehlungen des Nationalen Impfgremiums möglichst rasch geimpft werden, dies wird auch von der Österreichischen Diabetes Gesellschaft nachdrücklich eingefordert.²²

Die vorliegenden Subgruppenanalysen zeigen, dass die Impfstoffe bei Menschen mit Diabetes mellitus weitgehend wie im Vergleichskollektiv wirken. Detaillierte Untersuchungen zu Antikörper-Response bei Menschen mit Diabetes mellitus und den Einfluss des Diabetestyps sowie der glykämischen Kontrolle laufen, auch in Österreich.

Literatur: