Was nehmen wir aus dem Jahr 2017 mit?

<p class="article-intro">In der 2017 publizierten 8. Ausgabe der AJCC(American Joint Committee on Cancer)- Guidelines zum Melanom-Staging finden sich im Vergleich mit der 7. Ausgabe einige wesentliche Änderungen. Neuere Daten zur Lymphadenektomie vs. Observation bringen zwar etwas Licht ins Dunkel, der Stellenwert dieser Strategie wird aber noch immer heftig diskutiert. Erfreulich ist, dass aus Langzeitdaten ein Anhalten des Therapieeffekts von Checkpointinhibitoren hervorgeht, und gemäß den vorliegenden Studienergebnissen könnte auch die adjuvante Therapie zukünftig eine Option darstellen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>AJCC-Guidelines und Stellenwert der Lymphadenektomie</h2> <p>Im Jahr 2017 wurden die neuen Guidelines zum Melanom-Staging des AJCC1 (American Joint Committee on Cancer) publiziert, die die 7. Ausgabe² aus dem Jahr 2009 ersetzen und sich durch mehrere &Auml;nderungen gegen&uuml;ber der Vorg&auml;ngerausgabe auszeichnen. Wesentliche &Auml;nderungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.<br /> Der Stellenwert einer kompletten Lymphknoten(LN)-Dissektion bei positivem Sentinellymphknoten (SLN) in Hinsicht auf eine Verbesserung der Prognose wird kontroversiell diskutiert. In den vergangenen Jahren wurden die Ergebnisse von drei randomisierten Studien^3&ndash;5 zur Durchf&uuml;hrung dieser Methode bei Detektion eines SLN-Befalls vs. Observation publiziert: Morton et al³ evaluierten die Outcomes von 2001 Patienten mit prim&auml;r kutanem Melanom. Dabei fand sich in der melanomspezifischen 10-Jahres-&Uuml;berlebensrate in der Gesamtpopulation kein signifikanter therapieassoziierter Unterschied zwischen den Gruppen. Jedoch wiesen im Kollektiv, bei dem nach Nachweis eines positiven SLN die Lymphadenektomie durchgef&uuml;hrt wurde, Patienten mit einer Melanomdicke von 1,2&ndash;3,5mm und jene mit einer Melanomdicke &gt;3,5mm gegen&uuml;ber der Beobachtungsgruppe (keine SLNBiopsie!) einen signifikanten Vorteil im krankheitsfreien &Uuml;berleben (DFS) &uuml;ber 10 Jahre auf (p=0,01 bzw. p=0,03).³<br /> In der Studie DeCOG-LT4 wurden nur Patienten mit positivem SLN einer Randomisierung zur Observation vs. LK-Dissektion zugef&uuml;hrt. Wenn auch die Studie unzureichend gepowert war, um die erforderliche Anzahl an Events nachzuweisen (n=55 im Observations- vs. n=54 im Behandlungsarm nach einem medianen Follow-up von 35 Monaten; bei 311 Patienten lagen LN-Mikrometastasen =1mm vor), wurde durch die chirurgische Intervention keine Verbesserung der Rate des fernmetastasenfreien 3-Jahres-&Uuml;berlebens erzielt (77,0 vs. 77,4 % ). Die Autoren sprachen aus diesem Grund bei Patienten mit LN-Mikrometastasen =1mm keine Empfehlung f&uuml;r die Durchf&uuml;hrung einer Lymphadenektomie aus.⁴<br /> Auch in der Studie MSCT II wurde im melanomspezifischen 3-Jahres-&Uuml;berleben kein Unterschied zwischen der Observations- und der LN-Dissektionsgruppe festgestellt (beide Gruppen: 86 % ).⁵<br /> Basierend auf diesen Ergebnissen kann die Frage nach dem Stellenwert der Lymphadenektomie noch immer nicht eindeutig beantwortet werden. Zwar ist nach drei Jahren kein Benefit nachweisbar,^{4, 5} m&ouml;glicherweise aber gibt es eine Subgruppe mit einer definierten Melanomdicke, die nach 10 Jahren von der LN-Dissektion hinsichtlich des DFS profitiert.3 Immuntherapie: vielversprechende Langzeitdaten zur Response Am EADO-Kongress 2017 wurden die 4-Jahres-Daten zur Studie KEYNOTE-001 mit Pembrolizumab (Pembro) bei Patienten mit weit fortgeschrittenem Melanom pr&auml;sentiert. Bei den Ipilimumab(IPI)- naiven Patienten (24 % ) waren zu diesem Zeitpunkt (medianes FU: 43 Monate) noch 48 % , bei den IPI-vorbehandelten Patienten (52 % ) noch 38 % am Leben. Bei 16 % der Patienten wurde eine komplette Response (CR) erzielt, wobei die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen der CR 13 Monate betrug und zum Zeitpunkt der 4-Jahres- Analyse bei 91 % der Patienten noch anhielt. Insgesamt zeigte Pembro kontinuierlich ein g&uuml;nstiges Vertr&auml;glichkeits- und Sicherheitsprofil &ndash; gegen&uuml;ber der 3-Jahres- Analyse wurde kein Anstieg an AE der Grade 3/4 verzeichnet.⁶<br /> In der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 wurden IPI-naive Patienten mit fortgeschrittenem Melanom im 1:1:1-Schema zum Erhalt von IPI 3mg q3w f&uuml;r 4 Dosen bzw. Pembro 10mg alle 3 Wochen (q3w) bzw. Pembro 10mg q2w randomisiert, wobei die Pembro-Therapie f&uuml;r zwei Jahre fortgesetzt wurde. Die OS-Rate nach 33 Monaten betrug in den gepoolten Pembro- Armen 50 % (vs. 39 % im IPI-Arm), die PFS-Rate 31 % (vs. 14 % im IPI-Arm). Unter Pembro wurde bei 23 % eine CR, bei 65 % eine partielle Remission und bei 12 % eine stabile Erkrankung erzielt. In den Pembro- Gruppen hielt das Ansprechen bei 68 % =30 Monate an. 104 der insgesamt 556 Patienten in den Pembro-Armen standen protokollgem&auml;&szlig; 24 Monate unter Pembro. Nach einem medianen FU von 9 Monaten nach Therapiebeendigung waren noch 98 % dieser Patienten am Leben. Die Autoren konkludierten, dass Pembro nach protokollgem&auml;&szlig;em Therapiestopp mit einer anhaltenden Response einhergeht &ndash; das berechnete Risiko f&uuml;r Progression oder Tod knapp 10 Monate nach Therapiebeendigung betrug 9 % .⁷</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_s32_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="909" /></p> <h2>Adjuvante Melanomtherapien</h2> <p>Seit einigen Jahren werden zielgerichtete Therapien und Immuntherapie auch im adjuvanten Setting nach Resektion des Prim&auml;rtumors untersucht.<br /> So wurde in der doppelblinden Phase- III-Studie COMBI-AD die Gabe von Dabrafenib + Trametinib (D + T) bei Patienten mit BRAF-^V600E- oder BRAF-^V600K-mutierten Stadium-III-Melanomen mit Placebo f&uuml;r 12 Monate verglichen.<br /> Als prim&auml;rer Endpunkt war das rezidivfreie &Uuml;berleben (RFS) definiert. Die Ergebnisse nach einem medianen FU von 2,8 Jahren zeigen eine signifikante &Uuml;berlegenheit der dualen BRAF/MEK-Inhibition: Das berechnete mediane RFS vs. Placebo lag bei 58 vs. 39 % (p&lt;0,001). Auch hinsichtlich des 3-Jahres-OS zeichnete sich ein klarer Benefit zugunsten der Kombination vs. Placebo ab (86 vs. 77 % ). Auch die Raten an fernmetastasenfreiem &Uuml;berleben waren unter D + T niedriger als unter Placebo. Eine Subgruppenanalyse ergab, dass alle Patienten hinsichtlich des Risikos f&uuml;r ein Rezidiv oder den Tod von der dualen Therapie profitieren (Abb. 1). Im Vergleich zum metastasierten Melanom wurden unter D + T keine neuen AE dokumentiert.⁸<br /> Auch f&uuml;r die Checkpointinhibitoren wurde bereits die Effektivit&auml;t im adjuvanten Setting nachgewiesen, wobei der PD- 1-Inhibitor Nivolumab (Nivo) dem CTLA- 4-Inhibitor IPI &uuml;berlegen zu sein scheint: In der Phase-III-Studie CheckMate 238 wurden 906 Patienten mit Melanom in den Stadien IIIB, IIIC bzw. IV zum Erhalt von Nivo (3mg/kg q2w) bzw. IPI (10mg/ kg q3w f&uuml;r vier Dosen und danach q12w) f&uuml;r insgesamt ein Jahr randomisiert.<br /> Den prim&auml;ren Endpunkt bildete das RFS in der Intent-to-treat-Population. Nach einem Follow-up von mindestens 18 Monaten lag das RFS unter Nivo bei 70,5 % und unter IPI bei 60,8 % (p&lt;0,001). Auch hinsichtlich der Vertr&auml;glichkeit erwies sich Nivo als der Vergleichssubstanz &uuml;berlegen: Die Rate an AE der Grade 3/4 lag bei 14,4 vs. 45,9 % . In der IPI-Gruppe wurden zwei Todesf&auml;lle aufgrund von substanzassoziierten toxischen Effekten dokumentiert.⁹</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_s33_abb1.jpg" alt="" width="1455" height="1584" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Vortrag Dr. Igor Vujic, Best of Dermatology, Highlights of Dermatology Conferences 2017, Wien </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Balch CM et al.: J Clin Oncol 2009; 27: 6199-6206 <strong>2</strong> Gershenwald JE et al.: CA Cancer J Clin 2017; 67: 472-492 <strong>3</strong> Morton DL et al.: Morton DL N Engl J 2014; 370: 599-609 <strong>4</strong> Leiter U et al.: Lancet Oncol 2016; 17: 757-767 5 Faries MB: N Engl J Med 2017; 376: 2211-2222 <strong>6</strong> Robert C et al.: EADO 2017; Abstract #8 <strong>7</strong> Robert C et al.: ASCO 2017; Abstract #9504 <strong>8</strong> Long GV et al.: N Engl J Med 2017; 377: 1813-1823 <strong>9</strong> Weber J et al.: N Engl J Med 2017; 377: 1824- 1835</p> </div> </p>