Gefährliche Arzneimittelexantheme

Jatros

Autor:

Prim. Univ-Doz. DDr. Wolfram Hötzenecker

Klinik für Dermatologie und Venerologie Kepler Universitätsklinikum, Linz

Autor:

Dr. Michael Lackner

Klinik für Dermatologie und Venerologie Kepler Universitätsklinikum, Linz E-Mail: michael.lackner@kepleruniklinikum.at

15.03.2018

Kutane Arzneimittelexantheme treten häufig auf. Sie sind zu >98 % gutartig, in <2 % sind sie jedoch von einem schweren Verlauf mit potenziell letalem Ausgang geprägt. Das rasche Erkennen einer solchen gefährlichen Arzneimittelreaktion der Haut ist daher für Ärzte besonders wichtig – die Dermatologen sind hierbei von großer Bedeutung, vor allem auch als Konsulenten anderer Fachdisziplinen. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Zu den gefährlichsten Arzneimittelreaktionen der Haut gehören DRESS, AGEP und SJS/TEN.</li> <li>Denken Sie immer an die Warnsymptome schwerer kutaner Arzneimittelnebenwirkungen wie: Gesichtsödem, Bluteosinophilie, Ablösung der Epidermis (Blasen, Erosionen), Beteiligung von Schleimhäuten und Augen, gräulicher Farbaspekt der betroffenen Hautflächen, Berührungsempfindlichkeit der betroffenen Haut.</li> <li>Zu den häufigsten medikamentösen Auslösern gehören Allopurinol, Antibiotika und Antiepileptika.</li> </ul> </div> <h2>Makulopapulöses Arzneimittelexanthem</h2> Das klassische kutane Arzneimittelexanthem ist ein makulopapulöses Exanthem mit symmetrischer Verteilung; es ist der häufigste Vertreter eines ungefährlichen Arzneimittelexanthems. Es kommt dabei zu keiner epidermalen Ablösung, auch sind keine Organe betroffen. Es tritt üblicherweise 7−14 Tage nach Beginn der Einnahme eines Medikaments auf. Häufige Auslöser sind Antibiotika, NSAR, Antiepileptika und andere Medikamente. <h2>Warnsymptome einer schweren kutanen Arzneimittelreaktion</h2> Zeichen für das Vorliegen einer schweren kutanen Arzneimittelreaktion sind <ul> <li>Gesichtsödem</li> <li>Bluteosinophilie</li> <li>Ablösung der Epidermis (Blasen, Erosionen)</li> <li>Beteiligung von Schleimhäuten und Augen</li> <li>gräulicher Farbaspekt der betroffenen Hautflächen</li> <li>Berührungsempfindlichkeit der betroffenen Haut</li> </ul> <h2>&bdquo;Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“ (DRESS)</h2> Wichtig ist die Unterscheidung des oben genannten makulopapulösen Arzneimittelexanthems vom DRESS. Dieses ist eine seltene, potenziell lebensbedrohliche, fieberhafte, medikamentös induzierte Hypersensitivitätsreaktion. Genaue epidemiologische Daten liegen nicht vor. Neben einem makulopapulösen Exanthem kommt es zu Ödembildung des Gesichts, weitere Kennzeichen sind eine Lymphadenopathie sowie Fieber. Die Hauteffloreszenzen beginnen im Gesicht, am oberen Teil des Stammes sowie an den Extremitäten. Im Verlauf können Maculae und Papeln konfluieren und in bis zu 20−30 % der Fälle zu einer exfoliativen Dermatitis (diffuses Erythem, Ablösung >90 % Körperoberfläche) voranschreiten.1 Durch das Ödem kann es auch zu Vesikeln und Spannungsblasen kommen, auch können vereinzelt Pusteln auftreten. Laborchemisch findet man eine Leukozytose mit atypischen Lymphozyten sowie eine Eosinophilie (>1500μl), auch können die Leberfunktionsparameter als Zeichen einer Hepatitis erhöht sein. Die häufigsten weiteren Organbeteiligungen neben der Leber betreffen die Nieren und die Lunge. Die Mortalität liegt bei 5−10 % .2 Histologisches Merkmal ist eine oberflächliche perivaskuläre und interstitielle Dermatitis mit Lymphozyten und einem variablen Anteil an eosinophilen Granulozyten. Weiters können ein Ödem im Stratum papillare sowie eine fokale Epitheliotropie mit Vakuolisierung der basalen Epithelien vorliegen, auch kann eine Spongiose vorhanden sein. Eine Besonderheit des DRESS ist die lange Latenzzeit zwischen der Einnahme eines Medikaments und dem Beginn der Symptome, welche zwischen 2 und 8 Wochen betragen kann.1 Ein Zusammenhang mit Medikamenten ist bei ca. 80 % der DRESS-Fälle beschrieben. In 10−20 % werden die Kriterien für ein DRESS erfüllt, ohne dass jedoch ein auslösendes Medikament gefunden werden kann.1, 2 Zu den häufigsten auslösenden Medikamenten zählen Antiepileptika und Allopurinol. Sulfonamide können ebenfalls ein DRESS auslösen (Tab. 1). Bei DRESS-Fällen, welche durch Allopurinol, Carbamazepin oder Dapson ausgelöst werden, konnte eine genetische Prädisposition festgestellt werden.3, 4 Pathogenetisch kommt es zu einer Immunreaktion mit Aktivierung von CD8+-T-Zellen und der Produktion von TNF-α, IL-2, IFN-γ und IL-17E. In 76 % der Fälle kommt es zu einer viralen Reaktivierung (HHV-6, HHV-7, EBV), welche den Schweregrad der Reaktion beeinflussen dürfte.5 Zu den Differenzialdiagnosen gehören das makulopapulöse Arzneimittelexanthem, das Erythema exsudativum multiforme, das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/die toxische epidermale Nekrolyse (TEN), die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), das Hypereosinophilie- Syndrom, das Sézary- Syndrom und der akute kutane Lupus erythematodes. Die wichtigste Maßnahme besteht in der umgehenden Beendigung der Therapie mit dem auslösenden Agens. Bei Beteiligung innerer Organe ist eine interdisziplinäre Betreuung unumgänglich. Therapeutisch werden systemische Steroide in einer Dosis von 1−2mg/kg KG Prednisolonäquivalent eingesetzt. Wichtig ist dabei, das Steroid über mehrere Wochen und unter langsamer Reduktion zu verabreichen. Bei Verdacht auf ein Rezidiv (erneute Eosinophilie, Exanthem) muss die Kortisongabe kurzfristig erneut gesteigert werden. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie mit 60 Patienten konnte keine erhöhte Mortalität durch systemische Steroide festgestellt werden.6 Für Cyclosporin A existieren nur Fallberichte mit geringer Evidenz, bei Kontraindikationen gegen systemische Steroide kann es aber als 2nd-Line-Therapie eingesetzt werden.7, 8 Der i.v. Einsatz von Immunglobulinen kann nicht empfohlen werden, da in einigen Fallberichten eine Verschlechterung beobachtet wurde.9, 10 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s10_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="760" /> <h2>Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)</h2> Ein weiteres gefährliches Arzneimittelexanthem stellt die AGEP dar. Hierbei handelt es sich um eine seltene, potenziell lebensbedrohliche Arzneimittelreaktion mit einer Inzidenz von 1−5/1 000 000 und einer Mortalitätsrate von 1−3 % .11 Klinisch kommt es zum abrupten Auftreten von disseminierten, flächigen Erythemen und Schwellungen im Gesicht und in den Körperfalten, auf denen sich Dutzende bis Hunderte etwa stecknadelkopfgroße, nicht follikulär gebundene Pusteln entwickeln. Diese können zu großflächigen Eiterseen konfluieren. Neben Juckreiz kann es auch zu brennenden oder stechenden Schmerzen der Haut kommen. Schleimhautbeteiligungen sind selten. Neben den Hauterscheinungen geht die Erkrankung mit einer deutlichen Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einher, häufig liegt Fieber vor. Eine Beteiligung innerer Organe ist selten, kann jedoch vorkommen. Laborchemische Auffälligkeiten sind eine CRP-Erhöhung sowie eine Leukozytose mit einer ausgeprägten Neutrophilie. Der Auslöser einer AGEP sind in 90 % der Fälle Arzneimittel,12 eine weitere Rolle spielen virale, bakterielle oder parasitäre Infektionen. Pathogenetisch kommt es zu einer TZell- vermittelten neutrophilen Inflammation, an welcher medikamentenspezifische CD4+-T-Zellen, zytotoxische CD8+-TZellen sowie antiinflammatorische Zytokine und Chemokine beteiligt sind. Die häufigsten ursächlichen Arzneimittel sind Antibiotika (Betalaktamantibiotika, Makrolide, Cephalosporine, ...), Antimykotika, Antimalariamittel sowie der Kalziumkanalblocker Diltiazem.13 Besondere Charakteristika der AGEP sind das rasche Auftreten innerhalb von 2−3 Tagen nach Einnahme eines neuen Arzneimittels sowie eine rasche Abheilung innerhalb weniger Tage nach Absetzen. Zu den histologischen Kriterien gehören spongiforme subkorneale und/oder intraepidermale Ansammlungen von neutrophilen Granulozyten, weiters Ödeme der papillären Dermis sowie vereinzelte apoptotische Keratinozyten. Differenzialdiagnosen sind SJS/TEN, DRESS, subkorneale Pustulose, Impetigo herpetiformis, Sweet-Syndrom, Pyodermien und Psoriasis pustulosa generalisata. Die wichtigste therapeutische Maßnahme besteht im Absetzen des auslösenden Medikaments, in der Applikation von topischen Kortikosteroiden sowie im Einsatz von supportiven Maßnahmen. Bisher konnte weder in Fallberichten noch in Fallserien gezeigt werden, dass der Einsatz von systemischen Steroiden den Krankheitsverlauf verkürzt.14–16 <h2>Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) & toxische epidermale Nekrolyse (TEN)</h2> Das SJS und die TEN gehören zu den bedrohlichsten dermatologischen Krankheitsbildern; sie sind zumeist medikamenteninduziert. Insgesamt handelt es sich um seltene Entitäten mit einer Inzidenz von 1,2–6:1 000 000 (SJS) bzw 0,4– 1,2:1 000 000 (TEN). Bei diesen beiden Erkrankungen handelt es sich um ein fließendes Krankheitskontinuum, welches lediglich durch die betroffene Körperoberfläche definiert wird. <ul> <li>Hautablösung <10 % Körperoberfläche – SJS</li> <li>Hautablösung 10–30 % Körperoberfläche – SJS/TEN-Overlap</li> <li>Hautablösung >30 % Körperoberfläche – TEN</li> </ul> Die Pathogenese ist noch ungeklärt. Jüngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass bestimmte Allele der humanen Leukozytenantigene (HLA) in die Aktivierungskette von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen involviert sind, worauf es durch Zytokinfreisetzung zur Apoptose von Keratinozyten kommt.17 Risikofaktoren für die Entwicklung dieser beiden Erkrankungen sind Immunsuppression (HIV), Malignome, Radiotherapie und zeitgleiche Therapie mit Antikonvulsiva sowie bestimmte genetische Voraussetzungen.18–20 Anfänglich besteht ein uncharakteristisches, fieberhaftes, katarrhalisches Prodromalstadium, welches auch von einer Konjunktivitis und/oder einer Pharyngitis begleitet werden kann. Nach einigen Tagen tritt abrupt ein schmerzhaftes makulopapulöses Exanthem auf, beginnend im Gesichts- sowie Thoraxbereich. Es kommt zu rascher Konfluenz, mit Ausbildung großer, schlaffer, leicht rupturierender Blasen am gesamten Körper. Das direkte Nikolski- Zeichen ist positiv. Charakteristisch ist auch der düster-gräuliche Farbton. Neben den kutanen Erscheinungen entwickeln sich in bis zu 90 % auch Schleimhautläsionen, wobei neben oralen und urogenitalen Schleimhäuten auch das Auge (in bis zu 80 % ) betroffen sein kann. Eine schwerwiegende Komplikation stellen korneale Ulzerationen sowie die Ausbildung von Synechien dar. Aufgrund der großflächigen Hautablösungen kann es, wie bei Verbrennungen, zu starkem Flüssigkeits- und Eiweißverlust bis hin zum Schock kommen. Eine weitere sehr gefährliche Komplikation sind Superinfektionen. Die Mortalität hängt vom Ausmaß der Hautbeteiligung ab und beträgt im Mittel 30–50 % .21 Als Auslöser ist meistens ein medikamentöser Trigger eruierbar, wobei die Latenzzeit von der Einnahme eines Medikaments bis zum Auftreten eines SJS/TEN 4–28 Tage beträgt. Als häufigster medikamentöser Auslöser wurde in mehreren Studien Allopurinol identifiziert.22 Zu den weiteren gängigen Auslösern zählen diverse Antibiotika (Cotrimoxazol, Cephalosporine, Penicilline, Vancomycin, ...) sowie Antikonvulsiva und nichtsteroidale Antiphlogistika (Tab. 2). Der zweithäufigste Trigger, vor allem bei Kindern, ist eine Infektion mit Mycoplasma pneumoniae.23 In bis zu einem Drittel der Fälle ist jedoch kein Auslöser eruierbar. Laborchemische Auffälligkeiten sind Anämie, Lymphopenie sowie in einem Drittel der Fälle Neutropenie. Letztere korreliert mit einer schlechten Prognose.24 Die klinische Verdachtsdiagnose lässt sich histologisch verifizieren. Typischerweise findet man ausgeprägte epidermale Nekrosen mit begleitender intraepidermaler Spalt- und Blasenbildung. Die Prognose kann mithilfe des SCORTEN abgeschätzt werden. Dabei handelt es sich um einen Punktewert, der sich aus verschiedenen klinischen und laborchemischen Parametern sowie Vorerkrankungen berechnen lässt. Zu den Differenzialdiagnosen des SJS/TEN gehören das &bdquo;staphylococcal scalded skin syndrome“ (SSSS), das Erythema multiforme, die AGEP, das generalisierte bullöse fixe Arzneimittelexanthem, der paraneoplastische Pemphigus sowie phototoxische Reaktionen. An Therapiemöglichkeiten stehen dem Behandler mehrere Optionen zur Verfügung. Die wohl gängigsten Varianten stellen die &bdquo;best supportive care“ mit oder ohne medikamentöse Therapie in Form von hoch dosierten Steroiden, i.v. Immunglobulinen oder Cyclosporin A dar. In einer rezent veröffentlichten Metaanalyse wurde die Effektivität bezogen auf die Mortalität von Glukokortikoiden und Immunglobulinen mit &bdquo;best supportive care“ verglichen. Es konnte eine signifikant höhere Überlebensrate in der Gruppe der mit Steroiden behandelten Patienten gezeigt werden. Immunglobuline schienen in dieser Studie keinen Effekt auf das Gesamtüberleben zu haben.25 Zur Behandlung mit Cyclosporin A gibt es aktuell noch zu wenige Daten, um diese Behandlungsoption abschließend beurteilen zu können. Es liegen jedoch einige vielversprechende Fall- und Einzelberichte vor.26 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s12_tab2.jpg" alt="" width="1419" height="656" /> <h2>Allergologische Abklärung von schweren Arzneimittelreaktionen</h2> Nach Abheilung sollte frühestens nach 6 Wochen eine allergologische Diagnostik durchgeführt werden. Als allergologische Werkzeuge stehen der Epikutantest sowie der Lymphozytentransformationstest zur Verfügung. Da beide Testverfahren eine gute Spezifität, jedoch nur eine geringe Sensitivität aufweisen,27–29 ist die Eruierung des auslösenden Arzneimittels oftmals schwierig, besonders bei mehreren potenziellen Triggern. Die häufig geäußerten Befürchtungen bezüglich eines Rezidivereignisses im Rahmen eines Epikutantests sind unbegründet.28 Im Lymphozytentransformationstest lässt sich nach entsprechender Inkubationszeit mit der in Verdacht stehenden Substanz das Ausmaß der Stimulation antigenspezifischer TLymphozyten bestimmen. Da beide Tests eine geringe Sensitivität bezüglich DRESS, AGEP und SJS/TEN aufweisen, sind die daraus gewonnenen Ergebnisse mit der Klinik zu korrelieren und im klinischen Alltag kritisch zu hinterfragen. Oftmals müssen aus Sicherheitsgründen alle verdächtigen Medikamente im Allergiepass gesperrt werden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s13_tab3.jpg" alt="" width="2151" height="1601" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s11_abb1.jpg" alt="" width="988" height="1481" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Derma_1801_Weblinks_jatros_derma_1801_s12_abb2.jpg" alt="" width="1418" height="1136" />   <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Kardaun SH et al: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol 2013; 169(5): 1071-80 2 Cacoub P et al.: The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med 2011; 124(7): 588-97 3 Phillips EJ et al.: Drug hypersensitivity: pharmacogenetics and clinical syndromes. J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (3 Suppl): 60-6 4 Illing PT et al.: The role of HLA genes in pharmacogenomics: unravelling HLA associated adverse drug reactions. Immunogenetics 2017; 69(8–9): 617-30 5 Picard D et al.: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. Sci Transl Med 2010; 2(46): 46ra62 6 Chen Y-C et al.: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: a retrospective study of 60 cases. Arch Dermatol 2010; 146(12): 1373-9 7 Zuliani E et al.: Vancomycin-induced hypersensitivity reaction with acute renal failure: resolution following cyclosporine treatment. Clin Nephrol 2005; 64(2): 155-8 8 Kirchhof MG et al.: Cyclosporine treatment of drug-induced hypersensitivity syndrome. JAMA Dermatol 2016; 152(11): 1254-7 9 Joly P et al.: Poor benefit/risk balance of intravenous immunoglobulins in DRESS. Arch Dermatol 2012; 148(4): 543-4 10 Singer EM et al.: A case of recalcitrant DRESS syndrome with multiple autoimmune sequelae treated with intravenous immunoglobulins. JAMA Dermatol 2013; 149(4): 494-5 11 Saissi E-H et al.: [Drugs associated with acute generalized exanthematic pustulosis]. Ann Dermatol Venereol 2003; 130(6-7): 612-8 12 Roujeau JC et al.: Acute generalized exanthematous pustulosis. Analysis of 63 cases. Arch Dermatol 1991; 127(9): 1333-8 13 Sidoroff A et al.: Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multinational case-control study (EuroSCAR). Br J Dermatol 2007; 157(5): 989-96 14 Choi MJ et al.: Clinicopathologic manifestations of 36 korean patients with acute generalized exanthematous pustulosis: a case series and review of the literature. 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