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Rezidivierende Spontanaborte: aktuelle Diagnostik und Therapie

Gynäkologie & Geburtshilfe
(0,00)
Jatros
01. Juni 2020
Autor:
Dr. Anna Aulitzky

E-Mail: anna.aulitzky@tirol-kliniken.at

Autor:
Ass.-Dr. Kilian Vomstein

Autor:
Dr. Katharina Feil

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Bettina Toth

Universitätsklinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Medizinische Universität Innsbruck

<p class="article-intro">Als rezidivierende Spontanaborte werden mehrere aufeinanderfolgende Spontanaborte definiert. Die Ursachen dafür sind komplex und die Abklärung umfasst viele Aspekte. Aborte gelten nach wie vor noch oft als gesellschaftliches Tabuthema und sind insbesondere für die Frauen schambesetzt.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Genaue Indikationsstellung durch gute Anamnese und Ber&uuml;cksichtigung der reproduktionsmedizinischen Gesamtkonstellation des Paares</li> <li>Leitlinienorientierte Diagnostik</li> <li>Zielgerichtete Therapie anhand der erhobenen Befunde</li> </ul> </div> <p>Gem&auml;&szlig; der WHO bezeichnet der Begriff &bdquo;Abort&ldquo; den Verlust einer Schwangerschaft von der Konzeption bis zur 24. Schwangerschaftswoche (SSW) oder bis zu einem Gewicht des Feten von 500 g.<sup>1</sup> Rezidivierende Spontanaborte (RSA) definiert die WHO als drei oder mehr konsekutive Aborte vor der 20. SSW, w&auml;hrend die Amerikanische Gesellschaft f&uuml;r Reproduktionsmedizin (ASRM) bereits nach zwei konsekutiven Aborten von RSA spricht.<sup>1, 2, 26</sup> Circa 1&ndash;3 % der Paare mit Kinderwunsch sind von RSA betroffen, mit zum Teil schwerwiegenden Konsequenzen f&uuml;r Partnerschaft und Lebensqualit&auml;t.<sup>3</sup> Nicht zuletzt sind Aborte gesellschaftlich oft noch ein Tabuthema und insbesondere f&uuml;r die Frauen schambesetzt.<br /> Bei betroffenen Paaren mit RSA unterscheidet man zwischen prim&auml;ren RSA, wobei das Paar bislang noch keine erfolgreiche Schwangerschaft hatte, und sekund&auml;ren RSA, hierbei kommt es nach einer oder mehreren Lebendgeburten zu wiederholten Aborten.<sup>4</sup> Aufgrund des zunehmenden Alters der Paare zum Zeitpunkt der ersten Schwangerschaft nimmt das Auftreten von RSA insgesamt zu. Eine ad&auml;quate Diagnostik sollte die relevanten Ursachen f&uuml;r RSA umfassen sowie gleicherma&szlig;en das Alter des Paares und die reproduktionsmedizinische Ausgangslage und damit die Therapierelevanz und Kosteneffizienz beachten. Vorausgehend sollte immer eine ausf&uuml;hrliche und zielgerichtete Anamnese erhoben werden. Im Rahmen des Erstgespr&auml;chs kann anhand der Wiederholungswahrscheinlichkeit f&uuml;r einen Spontanabort (Tab.1) die Notwendigkeit einer weiteren Abkl&auml;rung mit dem Paar er&ouml;rtert werden, da mit zunehmender Anzahl an vorangegangenen Aborten auch die Wiederholungswahrscheinlichkeit steigt, wobei gleichzeitig die Wahrscheinlichkeit f&uuml;r eine embryonale chromosomale Auff&auml;lligkeit sinkt.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Gyn_2001_Weblinks_jat_gyn_2001_s32_tab1_aulitzky.jpg" alt="" width="850" height="197" /></p> <h2>Diagnostik</h2> <p>Die &Auml;tiologie und Pathologien, welche f&uuml;r RSA urs&auml;chlich sein k&ouml;nnen, sind vielf&auml;ltig. Das Spektrum reicht von genetischen Ursachen (der Eltern bzw. des Embryos/F&ouml;tus) bis hin zu anatomischen Fehlbildungen und sollte differenziert und leitlinienorientiert abgekl&auml;rt werden (Tab. 2).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Gyn_2001_Weblinks_jat_gyn_2001_s33_tab2_aulitzky.jpg" alt="" width="850" height="394" /></p> <h2>Genetik</h2> <p>Chromosomenaberrationen des ungeborenen Kindes stellen die h&auml;ufigste Ursache f&uuml;r den Verlust einer Schwangerschaft dar.<sup>6, 7</sup> Hiervon sind insbesondere Schwangere &uuml;ber 35 Jahre betroffen, da mit dem steigenden maternalen Alter auch das Risiko f&uuml;r Chromosomenaberrationen zunimmt. Die Pr&auml;valenz einer Chromosomenanomalie bei einem spontanen Abort betr&auml;gt bis zu 45 % , zudem ist die Wahrscheinlichkeit f&uuml;r das Vorliegen einer Chromosomenst&ouml;rung umso h&ouml;her, je fr&uuml;her es in der Schwangerschaft zu einer Fehlgeburt kommt.<sup>8</sup><br /> Neben dem m&uuml;tterlichen Alter spielen auch balancierte Chromosomenanomalien bei ph&auml;notypisch gesunden Eltern eine Rolle, da diese zu manifesten Chromosomenst&ouml;rungen beim Kind f&uuml;hren k&ouml;nnen. In der Folge kommt es geh&auml;uft zu fr&uuml;hen Spontanaborten.<br /> Die S2k-Leitlinie der &Ouml;sterreichischen, Deutschen und Schweizer Gesellschaft f&uuml;r Gyn&auml;kologie und Geburtshilfe (OEGGG, DGGG, SGGG) empfiehlt eine Analyse der elterlichen Chromosomen im Rahmen der Abkl&auml;rung von RSA. Dar&uuml;ber hinaus sollte bei erneut auftretenden Aborten eine zytogenetische Aufarbeitung des Abortmaterials erfolgen, um eine m&ouml;gliche chromosomale Auff&auml;lligkeit des F&ouml;tus zu erfassen. Eine Pr&auml;implantationsdiagnostik zum Zwecke der Abortprophylaxe wird bei genetisch unauff&auml;lligen Paaren derzeit nicht routinem&auml;&szlig;ig empfohlen.</p> <h2>Anatomische und strukturelle Faktoren</h2> <p>Anatomische Ver&auml;nderungen des Uterus wie Uterussepten, Myome, Polypen oder andere strukturelle Fehlbildungen sollten abgekl&auml;rt werden. Die Inzidenz uteriner Anomalien bei RSA-Patientinnen wird in der Literatur mit 10 % bis 25 % beziffert, im Vergleich zu 5 % in der Kontrollgruppe.<sup>9</sup> Erworbene Uterusanomalien wie Myome, Polypen und Synechien werden ebenfalls als Risikofaktoren f&uuml;r Fehlgeburten diskutiert.<sup>10, 11</sup> Je nach Lokalisation k&ouml;nnen sie ebenfalls zum Abortgeschehen beitragen, wobei Studien darauf hindeuten, dass submuk&ouml;se Myome dabei die gr&ouml;&szlig;te Rolle spielen.<sup>12, 13</sup> Diese strukturell-anatomischen Faktoren werden im Rahmen der Abkl&auml;rung mittels Vaginalsonografie, 3D-Sonografie oder Hysteroskopie diagnostiziert und sollten operativ therapiert werden.</p> <h2>Immunologische Faktoren</h2> <p>Bereits 1953 wurde von Medawar mit der Bezeichnung der fetoplazentaren Einheit als &bdquo;fetoplazentares Allograft&ldquo;, also als genetisch nicht zur Mutter identisches Transplantat, die Reproduktionsimmunologie mitbegr&uuml;ndet.<sup>14, 15</sup> Um eine Absto&szlig;ung des Fetus durch das Immunsystem der Mutter zu verhindern, sind verschiedene Mechanismen notwendig. Bisherige Studien zu immunologischen Aspekten bei RSA konzentrieren sich auf das Antiphospholipid-Syndrom (APS), Autoantik&ouml;rper (ANA), Zytokine, T- und B-Zellen sowie nat&uuml;rliche Killerzellen im peripheren Blut oder Endometrium. Das APS tritt bei 5&ndash;20 % der RSA-Patientinnen auf und beruht auf klinischen und laborchemischen Diagnosekriterien. Bei nachgewiesenem APS wird die Gabe von niedrig dosierter Acetylsalicyls&auml;ure (100 mg) bis zur 34 + 0 SSW sowie niedermolekulares Heparin (NMH) bis 6 Wochen postpartal empfohlen.<sup>16&ndash;19</sup><br /> Der Nachweis von erh&ouml;hten ANA-Titern gibt unspezifische Hinweise f&uuml;r eine allgemeine Aktivierung des Immunsystems und kann sowohl bei Patientinnen mit Autoimmunkrankheiten als auch bei gesunden Frauen vorkommen. Sollte bei einer Patientin eine definierte Autoimmunkrankheit vorliegen, sind eine enge Kooperation und Kommunikation mit den rheumatologischen Fachdisziplinen und eine interdisziplin&auml;re Zusammenarbeit sinnvoll.<sup>20, 21</sup> Der Grenzwert f&uuml;r eine Titererh&ouml;hung bewegt sich zwischen 1 : 80 bis 1 : 160.</p> <h2>Thrombophilien</h2> <p>Zu den heredit&auml;ren Thrombophilien geh&ouml;ren Mutationen im Faktor-V-, Prothrombin-Gen sowie MTHFR-Gen-Polymorphismen. Dar&uuml;ber hinaus sind Protein C/S- und Antithrombin-Mangel sowie eine Faktor-VIII-Erh&ouml;hung mit RSA assoziiert. Als Pathomechanismus wird eine uteroplazentare Thrombosierung diskutiert, welche in der Folge zu einer Minderperfusion der Plazenta und weiter zum Abort f&uuml;hrt. Bis zu 15 % der kaukasischen Bev&ouml;lkerung zeigen ver&auml;nderte Thrombophilie-Parameter.<sup>22&ndash;26</sup> Eine umfassende Gerinnungsabkl&auml;rung sollte nicht bei allen Patientinnen, sondern nur bei nachweislichem Risiko f&uuml;r das Vorhandensein einer Thrombophilie durchgef&uuml;hrt werden. Bei Hinweisen auf das Vorliegen eines prokoagulatorischen Gerinnungsstatus wird in den aktuellen S2k-Leitlinien die Gabe von NMH empfohlen.<sup>21, 23&ndash;26</sup></p> <h2>Infektionen</h2> <p>Eine chronische Endometritis verl&auml;uft meist asymptomatisch. M&ouml;gliche Symptome umfassen chronische Unterbauchschmerzen, auff&auml;lligen Fluor oder rezidivierende vaginale Schmierblutungen. Den Goldstandard der Diagnostik stellt der Nachweis von Syndecan-1 (CD138) in einer Endometriumbiopsie dar. Als typische Erreger hierbei sind unter anderem Ureaplasmen, Mykoplasmen und Chlamydien zu erw&auml;hnen.<sup>27, 28</sup> In diesem Fall sollte eine zielgerichtete Therapie mit Antibiotika erfolgen. Studien konnten erh&ouml;hte Lebendgeburtenraten nach einer erfolgreichen Therapie einer chronischen Endometritis bei RSA-Patientinnen zeigen.<sup>28</sup></p> <h2>Endokrinologische Faktoren</h2> <p>Eine weitere wichtige Rolle im Rahmen von RSA k&ouml;nnen endokrinologische Faktoren spielen. Zu nennen sind hier mitunter Schilddr&uuml;sendysfunktionen, vorwiegend die Hypothyreose, Glukosetoleranzst&ouml;rungen, insbesondere schlecht eingestellter Diabetes mellitus, der gesamte Formenkreis des metabolischen Syndroms mit Adipositas und assoziierter Hyperandrogen&auml;mie sowie das polyzystische Ovarsyndrom (PCOS).<sup>29&ndash;31</sup> Vor allem vor dem Hintergrund einer fehlenden Definition einer Lutealphaseninsuffizienz liegt derzeit noch keine eindeutige Datenlage zur Therapie dieser vor. Sie sollte jedoch im Rahmen einer Abkl&auml;rung von RSA gem&auml;&szlig; Leitlinie ber&uuml;cksichtigt werden.<sup>21</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Gyn_2001_Weblinks_jat_gyn_2001_s33_tab3_aulitzky.jpg" alt="" width="850" height="334" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Die Ursachen f&uuml;r RSA sind komplex und die Abkl&auml;rung umfasst viele Aspekte. Eine umfassende Anamnese stellt die Grundlage eines sinnvollen Vorgehens dar. Eine interdisziplin&auml;re Zusammenarbeit sollte bei Vorerkrankungen wie z. B. rheumatischen oder anderen immunologischen Erkrankungen gesucht werden. Als Fundament der diagnostischen Abkl&auml;rung bzw. des therapeutischen Vorgehens dient die aktuelle AWMF-Leitlinie.</p> </div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> WHO: recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period and use of a new certificate for cause of perinatal deaths. Modifications recommended by FIGO as amended October 14, 1976. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 56(3): 247-53 <strong>2</strong> ASRM Practice Committee: Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2008; 90(5): S60 <strong>3</strong> Carrington B et al.: Recurrent miscarriage: pathophysiology and outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2005; 17(6): 591-7 <strong>4</strong> van de Vijver MJ et al.: A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med 2002; 347(25): 1999-2009 <strong>5</strong> Andersen A-MN: Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000; 320(7251): 1708-12 <strong>6</strong> Laurino MY et al.: Genetic evaluation and counseling of couples with recurrent miscarriage: recommendations of the national society of genetic counselors. J Genet Couns 2005; 14(3): 165-81 <strong>7</strong> Robberecht C et al.: Cytogenetic and morphological analysis of early products of conception following hystero-embryoscopy from couples with recurrent pregnancy loss: Array analysis of miscarriages. Prenat Diagn 2012; 32(10): 933-42 <strong>8</strong> van den Berg MMJ et al.: Genetics of early miscarriage. Biochim Biophys Acta BBA - Mol Basis Dis 2012; 1822(12): 1951-9 <strong>9</strong> Salim R et al.: A comparative study of the morphology of congenital uterine anomalies in women with and without a history of recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 2003; 18(1): 162-6 <strong>10</strong> Hooker AB et al.: Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome. Hum Reprod Update 2014; 20(2): 262-78 <strong>11</strong> Saravelos SH et al.: The prevalence and impact of fibroids and their treatment on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2011; 26(12): 3274-9 <strong>12</strong> Devi Wold AS et al.: Anatomic factors in recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2006; 24(01): 25-32 <strong>13</strong> Manyonda I et al.: Controversies and challenges in the modern management of uterine fibroids. BJOG 2004; 111(2): 95-102 <strong>14</strong> Billington WD: The immunological problem of pregnancy: 50 years with the hope of progress. A tribute to Peter Medawar. J Reprod Immunol 2003; 60(1): 1-11 <strong>15</strong> Billingham RE et al.: Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature 1953; 172(4379): 603-6 <strong>16</strong> Empson MB et al.: Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD002859 <strong>17</strong> Empson M et al.: Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002; 99(1): 135-44 <strong>18</strong> ACOG: Practice bulletin no. 118: antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol 2011; 117(1): 192-9 <strong>19</strong> Ziakas PD et al.: Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010; 115(6): 1256-62 <strong>20</strong> Kurien BT, Scofield RH: Autoantibody determination in the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Scand J Immunol 2006; 64(3): 227-35 <strong>21</strong> S2k-Leitlinie Diagnostik und Therapie von Frauen mit wiederholten Spontanaborten. Stand Dezember 2018, Version 8.0 <strong>22</strong> Toth B et al.: Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment. J Reprod Immunol 2010; 85(1): 25-32 <strong>23</strong> Bates SM et al.: VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9<sup>th</sup> ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141(2): e691S-e736S <strong>24</strong> Jauniaux E et al.: Evidence- based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod 2006; 21(9): 2216-22 <strong>25</strong> RCOG: The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage. Royal College of Obstetricians &amp; Gynaecologists 2011; Green-top Guideline No. 17 <strong>26</strong> ASRM Practice Committee. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril 2012; 98(5): 1103-11 <strong>27</strong> Cicinelli E et al.: Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. Hum Reprod 2005; 20(5): 1386-9 <strong>28</strong> Cicinelli E et al.: Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci 2014; 21(5): 640-7 <strong>29</strong> Anselmo J et al.: Fetal loss associated with excess thyroid hormone exposure. 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