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Neue Daten zu PCSK9-Hemmern und DOAK
<p class="article-intro">An der 66th American College of Cardiology (ACC) Annual Scientific Session wurden mehrere Studien mit PCSK9-Hemmern und direkten oralen Antikoagulanzien vorgestellt, deren Präsentation mit Spannung erwartet wurde. Einige dieser Studien und andere interessante Referate haben wir für Sie kurz zusammengefasst.</p>
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<p class="article-content"><h2>Signifikante Reduktion des kardiovaskulären Risikos unter Evolocumab</h2> <p>Von besonderem Interesse war in Washington D.C. die Präsentation der FOURIER- Studie, der grossen Outcomestudie mit dem PCSK9-Hemmer Evolocumab.<sup>1</sup> Bei mehr als 27 000 Patienten mit einer manifesten arteriosklerotischen Erkrankung und einer optimierten Statintherapie wurde der Effekt von Evolocumab auf verschiedene harte klinische kardiovaskuläre (CV) Endpunkte im Vergleich mit Placebo untersucht. Einhergehend mit der LDL-C-Reduktion um durchschnittlich 59 % (auf im Median 0,78mmol/l) unter Evolocumab nahm das Risiko für die schwerwiegenden CV Ereignisse CV Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall um 20 % ab. Die Risikoreduktion nahm im Verlauf der Studie zu und betrug nach dem ersten Behandlungsjahr 25 % . Das Risiko für Myokardinfarkt nahm um 27 % ab, dasjenige für koronare Revaskularisation um 22 % und das Risiko für ischämischen Schlaganfall um 25 % . Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Insbesondere wurden auch keine negativen Auswirkungen von Evolocumab auf neurokognitive Funktionen gesehen, wie die tags darauf präsentierten EBBINGHAUS- Daten zeigten.<sup>2</sup></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Die signifikante LDL-C-Reduktion durch den PCSK9-Hemmer Evolocumab geht mit einer signifikanten Reduktion des CV Risikos einher. In dieser grossen Outcomestudie mit einem Follow-up von durchschnittlich 26 Monaten wurden keine neuen Signale hinsichtlich Verträglichkeit und Sicherheit identifiziert. Die weiterführende Beobachtung der Patienten wird zeigen müssen, ob dies auch für die langfristige Behandlung mit Evolocumab gilt.</div> <h2>CV Benefit unter Bococizumab bei Patienten mit höherem CV Risiko und höherem LDL-C-Ausgangswert</h2> <p>In der SPIRE-1- und SPIRE-2-Studie wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit im Hinblick auf CV Ereignisse des humanisierten PCSK9-Hemmers Bococizumab untersucht.<sup>3</sup> Die Studien wurden vom Sponsor Pfizer im November 2016 vorzeitig beendet, weil die Weiterentwicklung der Substanz gestoppt wurde. Dies, weil in anderen Studien mit dieser Substanz praktisch die Hälfte der behandelten Patienten Antikörper gegen Bococizumab und 29 % neutralisierende Antikörper gebildet hatten. In SPIRE-1 wurden 12 916 Patienten mit einem geringeren CV Risiko und einem Ausgangs-LDL-C-Wert =2,6mmol/l eingeschlossen und über durchschnittlich 7 Monate beobachtet. Die 9414 Patienten in SPIRE-2 hatten ein hohes CV Risiko, einen Ausgangs-LDL-C-Wert von =3,4mmol/l und wurden im Schnitt 12 Monate beobachtet. In beiden Studien erhielten die Patienten 150mg Bococizumab (s.c. alle zwei Wochen) oder Placebo. Das LDL-C wurde in beiden Studien signifikant reduziert um 59 % nach 14 Wochen und um 46,8 % nach 52 Wochen. In SPIRE-2 zeigte sich zudem eine Risikoreduktion in Bezug auf den primären Endpunkt (nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris mit notfallmässiger Revaskularisation oder CV Tod) um 21 % (HR: 0,79; 95 % CI: 0,65–0,97; p=0,02). In SPIRE-1 war die CV Ereignisrate in der Verum- und in der Placebogruppe vergleichbar. In beiden Studien war die Reduktion des CV Risikos grösser bei den Patienten, die niedrigere LDL-C-Werte erreichten.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Obwohl die weitere Entwicklung von Bococizumab wegen der sehr häufigen Bildung von Antikörpern gegen die Substanz eingestellt wurde, unterstützen die präsentierten Daten doch das Konzept der LDL-C-Senkung mittels PCSK9-Hemmung und bestätigen, dass in Bezug auf LDL-C für Patienten mit einem hohen CV Risiko «the lower, the better» gilt.</div> <h2>Inclisiran: PCSK9-Hemmer mit anderem Wirkmechanismus</h2> <p>Inclisiran ist kein monoklonaler Antikörper wie die beiden bereits verfügbaren PCSK9-Hemmer Evolocumab und Alirocumab. Inclisiran ist ein synthetisches sogenanntes «Small interfering»-RNA-Molekül (siRNA), das gezielt in die PCSK9-Synthese in der Leber eingreift. Die Wirksamkeit von Inclisiran wurde in der Phase-II-Studie ORION-1 mit 501 Patienten mit einem erhöhten CV Risiko, die bereits mit Statinen in der maximal tolerierten Dosis behandelt wurden, getestet.<sup>4</sup> Dabei wurden verschiedene Dosierungen von Inclisiran (einzelne Dosis: 200mg, 300mg oder 500mg an Tag 1; zweifache Dosis: 100mg, 200mg oder 300mg an Tag 1 und Tag 90) mit Placebo verglichen. Inclisiran reduzierte sowohl die Menge von PCSK9 in der Leber als auch von LDL-C im Plasma signifikant. LDL-C wurde um bis zu 41,9 % nach einer einzelnen Dosis und um bis zu 52,6 % nach einer zweifachen Dosis reduziert (p<0,001 für alle Vergleiche mit Placebo). Besonders interessant ist der langanhaltende Effekt, der ein deutlich längeres Injektionsintervall erlaubt als die monoklonalen Antikörper.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> PCSK9 kann nicht nur mit monoklonalen Antikörpern wirksam gehemmt werden, sondern auch mit siRNA, wie die Phase- II-Studie mit Inclisiran zeigt. Sollten sich die Resultate in Phase-III-Studien bestätigen und Inclisiran zugelassen werden, stünde eine Substanz mit einem deutlich längeren Injektionsintervall (man spricht von ca. 6 Monaten) zur Verfügung.</div> <h2>Vorteilhaftes Sicherheitsprofil für fortlaufende Antikoagulation mit Dabigatran während Katheterablation bei VHF-Patienten</h2> <p>Das Management der Antikoagulation stellt bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern vor, während und nach der Katheterablation eine Herausforderung dar. Der Eingriff ist mit einem Risiko sowohl für thromboembolische Ereignisse als auch für Blutungskomplikationen verbunden. Studien haben gezeigt, dass die fortlaufende Antikoagulation mit Warfarin sicherer ist als der Unterbruch und die Überbrückung mit Heparin. Für die NOAK gab es bisher keine Daten dazu. In der RE-CIRCUIT-Studie wurde nun die fortlaufende Antikoagulation mit Dabigatran direkt verglichen mit der fortlaufenden Gabe von Warfarin vor, während und nach der Katheterablation.<sup>5</sup> Bei 635 Patienten wurde vier bis acht Wochen vor dem Eingriff eine Antikoagulation mit Dabigatran oder Warfarin gestartet. In der Zeit von der Ablation bis acht Wochen danach erlitten 1,6 % der Patienten unter Dabigatran eine schwere Blutung verglichen mit 6,9 % in der Warfaringruppe (absolute Risikoreduktion: 5,3 % ; 95 % CI: 2,2–8,4; p<0,001). Thromboembolische Ereignisse traten bei keinem (Dabigatran) resp. einem Patienten (Warfarin) auf.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Bei Patienten, die sich wegen Vorhofflimmerns einer Katheterablation unterziehen mussten, war die fortlaufende Antikoagulation mit Dabigatran mit signifikant weniger Blutungskomplikationen assoziiert als die fortlaufende Antikoagulation mit Warfarin.</div> <h2>Rivaroxaban besser als Aspirin in der Prävention von VTE-Rezidiven</h2> <p>In einer multizentrischen randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden Rivaroxaban und Aspirin direkt miteinander verglichen im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für rezidivierende venöse Thromboembolien (VTE).<sup>6</sup> Von den 3396 eingeschlossenen Patienten hatte die Hälfte eine isolierte tiefe Venenthrombose gehabt, die andere Hälfte eine Lungenembolie. Alle waren seit 6–12 Monaten antikoaguliert. Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert und erhielten entweder Rivaroxaban 20mg/d, Rivaroxaban 10mg/d oder Aspirin 100mg/d. Nach einem Jahr betrug die Rate an VTE-Rezidiven in den drei Gruppen 1,5 % , 1,2 % resp. 4,4 % (Riva 20mg vs. Aspirin: HR: 0,34; 95 % CI: 0,20–0,59; p<0,001; Riva 10mg vs. Aspirin: HR: 0,26; 95 % CI: 0,14–0,47; p<0,001). Die Rate an schweren Blutungen war in allen drei Gruppen vergleichbar (0,5 % , 0,4 % resp. 0,3 % ).</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Rivaroxaban war Aspirin im Hinblick auf die Prävention von VTE-Rezidiven sowohl in der therapeutischen Dosis (20mg) als auch in der prophylaktischen Dosis (10mg) deutlich überlegen ohne erhöhte Blutungsrate.</div> <h2>Real-World-Daten: Apixiaban ist Warfarin überlegen hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit</h2> <p>In einer observationellen Analyse wurden Versicherungsdaten aus der «U.S. Medicare Database» von Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern im Alter von =65 Jahren ausgewertet, denen neu eine orale Antikoagulation verschrieben wurde (n=186 132).<sup>7</sup> Dabei wurden die direkten oralen Antikoagulanzien Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban im Hinblick auf das Risiko für Schlaganfälle oder systemische Embolien (SE) und die Rate an schweren Blutungen mit Warfarin verglichen. Apixaban war mit einem signifikant niedrigeren Risiko für Schlaganfälle und SE (HR: 0,40; 95 % CI: 0,31–0,53; p<0,0001) und einer signifikant geringeren Rate an schweren Blutungen (HR: 0,51; 95 % CI: 0,44–0,58; p<0,0001) assoziiert als Warfarin. Unter Dabigatran war das Risiko für Schlaganfälle und SE ähnlich hoch wie unter Warfarin, jedoch die Rate an schweren Blutungen deutlich niedriger (HR: 0,79; 95 % CI: 0,69–0,91; p<0,001). Für Rivaroxaban war es genau umgekehrt: Das Risiko für Schlaganfälle und SE war signifikant kleiner (HR: 0,72; 95 % CI: 0,63– 0,83; p<0,0001), die Rate an schweren Blutungen aber höher als unter Warfarin.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Die Patienten in der analysierten Population hatten ein höheres Risiko für Schlaganfälle/systemische Embolie und für schwere Blutungen als die Patienten in den Phase-III-Studien. Apixiaban war Warfarin in dieser Real-World-Population sowohl im Hinblick auf die Wirksamkeit als auch auf die Sicherheit überlegen.</div> <h2>Troponin-T-Messung deckt Myokardschäden bei operierten Patienten auf</h2> <p>Ein Viertel der postoperativen Todesfälle (30-Tages-Mortalität, nicht kardiale Operationen) sind gemäss einer am ACC.2017 präsentierten prospektiven Studie mit knapp 22 000 Patienten auf eine Myokardschädigung zurückzuführen.<sup>8</sup> Rund 18 % der Operierten wiesen postoperativ einen bleibenden Myokardschaden auf, wobei der Grossteil der Patienten keine kardialen Symptome hatte. Die Forscher konnten jedoch zeigen, dass es eine Assoziation zwischen den hochsensitiven Troponin-T-Werten (hsTnT) und der Mortalität gibt: Patienten mit postoperativen hsTNT-Werten von 20–64ng/l hatten im Vergleich mit solchen mit niedrigeren hsTnT-Werten eine dreimal höhere 30-Tages- Mortalität. Das absolute Sterberisiko betrug bei diesen Patienten 3 % . Lagen die hsTnT-Werte bei 65–<1000ng/l, stieg das Risiko, innert 30 Tagen nach dem Eingriff zu versterben, auf 9,1 % und bei Werten =1000ng/l gar auf 29,6 % . «Ohne Troponintest hätten wir 93 % der Patienten mit einem postoperativen Myokardschaden nicht entdeckt», sagte Studienautor Prof. Dr. med. P. J. Devereaux, Hamilton/ Kanada.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Mittels hochsensitiver Troponin-T-Messung können Patienten, die aufgrund eines postoperativen Myokardschadens ein erhöhtes Risiko haben, in den ersten 30 Tagen nach der Operation zu sterben, frühzeitig identifiziert werden. <h2>Geringere Hospitalisationsrate wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit SGLT-2-Hemmern</h2> In einer grossen multizentrischen Real- World-Studie in sechs europäischen Ländern und den USA mit mehr als 360 000 Typ-2-Diabetikern wurde die Rate an Hospitalisationen aufgrund einer Herzinsuffizienz untersucht.<sup>9</sup> Dabei zeigte sich, dass die Hospitalisationsrate bei Patienten, die mit einem SGLT-2-Hemmer behandelt wurden, signifikant niedriger war als bei Patienten, die andere Antidiabetika nahmen (HR: 0,61; p<0,001). Auch die Gesamtmortalität war bei den Patienten mit SGLT-2-Hemmern signifikant niedriger (HR: 0,49; p<0,001). Die Analyse zeigte keine signifikante Heterogenität zwischen den verschiedenen Ländern, weshalb die Autoren vermuten, dass die günstigen Effekte der SGLT-2-Hemmer auf das CV Risiko als Klasseneffekt gewertet werden dürfen. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Diese Real-World-Studie bestätigt den günstigen Effekt der SGLT-2-Hemmer auf das CV Outcome von Typ-2-Diabetikern. <h2>Zikavirusinfektion betrifft auch das Herz</h2> Karina Gonzales Carta, Kardiologin an der Mayo Clinic, präsentierte am ACC.2017 eine kleine Fallserie von neun Patienten mit einer Zikavirusinfektion, die über Herzsymptome, wie Herzklopfen, Kurzatmigkeit und Fatigue, klagten. Nur einer der neun hatte bereits vorgängig CV Probleme (gut eingestellte Hypertonie).<sup>10</sup> Bei acht der neun Patienten fanden sich potenziell gefährliche Rhythmusstörungen wie Vorhofflimmern, Vorhoftachykardie und ventrikuläre Arrhythmien. Bei sechs Patienten trat eine rasch fortschreitende Herzinsuffizienz auf, die bei fünf Patienten zu einer verminderten Auswurffraktion führte. In der bisher 6-monatigen Nachbeobachtungszeit haben sich Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz unter der Behandlung zwar verbessert, sind aber weiterhin vorhanden. Die Studienautoren zeigten sich nicht besonders überrascht davon, dass die Zikainfektion auch das Herz angreifen kann, weil dies von anderen von Mücken übertragenen Infektionen wie Dengue und Chikungunya bekannt ist. Überrascht waren sie aber über die Schwere der Herzprobleme, die rasch progrediente Herzinsuffizienz und die potenziell tödlichen Rhythmusstörungen. Weitere grössere Studien werden zeigen müssen, wie gross das Risiko für kardiale Probleme bei Zikainfektion effektiv ist und welche Patienten besonders gefährdet sind. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Bei Patienten mit einer Zikavirusinfektion sollte gezielt auf kardiale Symptome geachtet werden, dabei ist es wichtig zu beachten, dass die Herzprobleme bei den beschriebenen Patienten erst etwa 10 Tage nach den ersten Symptomen der Zikainfektion aufgetreten sind.</div> </div> </div></p>
<p class="article-quelle">Quelle: 66th American College of Cardiology (ACC) Annual Scientific
Session, 17. bis 19. März 2017, Washington D.C.
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Sabatine MS et al; FOURIER Steering Committee and Investigators: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] <strong>2</strong> Giuliano RP et al: Primary results of EBBINGHAUS, a cognitive study of patients enrolled in the FOURIER Trial. ACC 2017 <strong>3</strong> Ridker PM et al; SPIRE Cardiovascular Outcome Investigators: Cardiovascular efficacy and safety of bococizumab in high-risk patients. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] <strong>4</strong> Ray KK et al: Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] <strong>5</strong> Calkins H et al; RE-CIRCUIT Investigators: Uninterrupted dabigatran versus warfarin for ablation in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] <strong>6</strong> Weitz JI et al; EINSTEIN CHOICE Investigators: Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2017 [epub ahead of print] <strong>7</strong> Amin A: Effectiveness and safety of apixaban, dabigatran, and rivaroxaban compared to warfarin among non-valvular atrial fibrillation patients in the US Medicare Population. ACC 2017 <strong>8</strong> Devereaux PJ: Relationship between high sensitive troponin T measurements and 30-day mortality after noncardiac surgery. ACC 2017 <strong>9</strong> Kosiborod M: CVD-REAL Study: lower rates of hospitalization for HF in new users of SGLT-2 inhibitors. ACC 2017 <strong>10</strong> Carta KG: Myocarditis, heart failure and arrhythmias in patients with zika. ACC 2017</p>
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</p>