Auswirkungen auf den klinischen Alltag in der Behandlung des Harnblasenkarzinoms

Molekulare Konsensussubtypen, histologische Einteilung und neue patientenbezogene und zielgerichtete Therapien

Jatros

Autor:

Dr. Veronika Weyerer

Institut für Pathologie Universitätsklinikum Erlangen Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen

Autor:

Dr. Markus Eckstein

Institut für Pathologie Universitätsklinikum Erlangen Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen

Autor:

Prof. Dr. Arndt Hartmann

Institut für Pathologie Universitätsklinikum Erlangen Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen E-Mail: arndt.hartmann@uk-erlangen.de

05.03.2020

Die Therapiestrategien beim metastasierten muskelinvasiven Harnblasenkarzinom sind in den letzten Jahren durch die Einführung der Immuntherapie basierend auf Checkpointinhibitoren und der ersten zielgerichteten Therapie gegen den FGF-Rezeptor erweitert und revolutioniert worden. In diesem Zusammenhang ist die PD-L1- Testung des Harnblasenkarzinoms bereits fester Bestandteil der Diagnostik und molekulare Testungen für FGFR-Alterationen werden folgen. Zudem gibt es seit 2019 eine molekulare Konsensus- Klassifikation des Harnblasenkarzinoms, die eine Klassifikation in sechs molekulare Subtypen vorsieht. Inwieweit diese Subtypenklassifikation prognostische als auch prädiktive Implikationen für den klinischen Alltag mit sich bringt, müssen weitere umfangreiche, prospektive klinische Studien klären. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Empfehlung bzw. Verpflichtung zur molekularen Subtypisierung des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms.</li> <li>Die teils prognostischen sowie prädiktiven Ergebnisse in Bezug auf die Subtypen müssen in prospektiven Studien getestet werden, ihre Relevanz hinsichtlich Therapieentscheidungen muss geprüft werden.</li> <li>Die Anzahl der PD-L1-Testungen hat sich aufgrund der Einschränkungen der EMA bzw. FDA im letzten Jahr weltweit verdoppelt, sie werden als molekulare Testung Einzug in na tionale Leitlinien finden.</li> <li>Die Einschränkung zielgerichteter FGFR-Inhibitor-Therapien bezüglich spezifischer Alterationen wird eine neue Therapieoption ermöglichen und weitere molekulare Analysen mit sich bringen.</li> </ul> </div> Das Harnblasenkarzinom ist die fünfthäufigste Krebsneuerkrankung weltweit und lässt sich hinsichtlich pathologischer Charakteristika allgemein in ein nicht muskelinvasives (NMIBC) und ein muskelinvasives (MIBC) Stadium einteilen.1 Im Vergleich zum NMIBC, welches aufgrund häufiger Rezidive ein Lokalproblem darstellt und deshalb mittels lokaler Therapien mit transurethraler Resektion sowie Instillationstherapien behandelt wird, ist die Standardtherapie des MIBC aufgrund des Fernmetastasierungspotenzials die radikale Zystektomie mit Lymphadenektomie und gegebenenfalls eine platinbasierte (neo)adjuvante Chemotherapie oder in frühen Krankheitsstadien die blasenerhaltende trimodale Therapie mit transurethraler Resektion und kombinierter Radiochemotherapie.2 Durch die Einführung der Immuntherapie wurde in den letzten Jahren vor allem die Therapie des metastasierten MIBC revolutioniert.3 Die erste zielgerichtete Therapie gegen den FGF-Rezeptor wurde 2019 bereits von der FDA für die Behandlung des meta stasierten Urothelkarzinoms mit FGFR3-Mutationen und -Fusionen (inkl. FGFR2-Fusionen) zugelassen.4 Eine Zulassung seitens der EMA wird noch für 2020 erwartet. <h2>Histologische Einteilung des Harnblasenkarzinoms</h2> Histologische Varianten des Harnblasenkarzinoms werden in 10–20 % der Tumoren diagnostiziert. Neben den Plattenepithel- und Adenokarzinomen, die die häufigsten Varianten darstellen, sind in der WHO-Klassifikation 2016 unterschiedliche urotheliale Varianten aufgelistet, die teils prognostische sowie prädiktive Bedeutung haben.5, 6 So ist beispielweise die mikropapilläre Variante ein äußerst aggressiver Tumor, der eine erhöhte Expression von HER2 aufweist und somit ein Target einer möglichen zielgerichteten Therapie darstellt. 7 Auch konnte bei der plasmazytoiden Variante ein aggressiverer klinischer Verlauf beobachtet werden, bei dem auch spezifische Tumormanifestationen wie eine Peritonealkarzinose häufig auftreten.8 Somit sollte der pathologische Befund auch immer eine Stellungnahme hinsichtlich des möglichen Auftretens einer histologischen Variante beinhalten. <h2>Die sechs molekularen Konsensussubtypen des Harnblasenkarzinoms</h2> Seit 2012 die schwedische Arbeitsgruppe um G. Sjödahl und M. Höglund die erste molekulare Klassifikation von Harnblasenkarzinompatienten auf Basis genomweiter RNA-Expressionsanalysen veröffentlicht und die Einteilung des MIBC in luminale und basale Tumoren vorgeschlagen hat, haben in den letzten Jahren multiple Arbeitsgruppen unterschiedliche Klassifikationssysteme beschrieben.9–12 Aufgrund der teils sehr heterogenen Klassifikationen und der nur partiellen Überlappung wurde seit 2015 durch eine Konsensusarbeitsgruppe (&bdquo;Bladder Cancer Molecular Taxonomy Group“) ein vereinheitlichter Klassifikationsansatz auf Basis bisher publizierter Daten für zukünftige Studien bzw. für die klinische Anwendung erarbeitet. Diese Initiative gipfelte dieses Jahr in der Publikation einer molekularen Konsensus-Klassifikation basierend auf allen verfügbaren publizierten Expressionsdatensätzen. Der Konsensus basiert auf Genexpressionsdatensätzen von 1750 MIBC, welche mittels bioinformatischer Analysen in sechs molekulare Subtypen unterteilt wurden: &bdquo;luminal – papillär“ (24 % aller Tumore), &bdquo;luminal – nicht spezifiziert“ (8 % ), &bdquo;luminal – instabil“ (15 % ), &bdquo;stromareich“ (15 % ), &bdquo;basal/squamös“ (35 %) und &bdquo;neuroendokrinartig“ (3 % ).13 Die Gruppe des luminalen Konsensussubtyps besteht generell aus Tumoren mit hoher Expression bestimmter Zytokeratine (KRT20), die sich in den luminalen Zellgruppen des Urothels finden lassen, sowie mit einer starken Expression Östrogenrezeptor- assoziierter Transkriptionsfaktoren (GATA3, FOXA1) und der Rezeptortyrosinkinase HER2. Demgegenüber zeichnen sich die basalen Subtypen durch eine häufige plattenepitheliale Differenzierung aus. Diese Tumoren exprimieren basale/ plattenepitheliale Zytokeratine (KRT5, KRT14). Ferner weisen sie eine hohe Expression von Regulationsproteinen bestimmter onkogener Signalwege (RB1, MYC, E2F3) sowie eine Hochregulierung von Zelloberflächenproteinen (CD44) auf.14 Darüber hinaus unterscheiden sich diese Konsensussubtypen nicht nur hinsichtlich der verschiedenen RNA-Expressionsdaten, sondern auch im Hinblick auf die onkogenen Mechanismen und zugrunde liegenden Alterationen, der Immunzellinfiltration, der Stromakomposition sowie der histologischen Erscheinung und der klinischen Charakteristika sowie möglicher therapeutisch angreifbarer Zielstrukturen. 13 Tabelle 1 fasst die Konsensussubtyp- spezifischen Charakteristika zusammen. Klinisch lässt sich hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit ein längeres Überleben für die &bdquo;luminal-papilläre“ Gruppe im Vergleich zu den anderen aufzeigen, wohingegen &bdquo;neuroendokrinartige“ Tumoren mit der schlechteste Prognose verbunden sind.13 Auch konnte unter anderem die Arbeit von Seiler at al. zeigen, dass basale Tumoren am meisten von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren, 15 wohingegen diese Daten im Rahmen der Konsensusstudie nicht bestätigt werden konnten.13 Inwieweit diese retrospektiven Daten sich in prospektiven Studien bestätigen und sich in den klinischen Alltag implementieren lassen, müssen umfangreiche Studien zeigen. Zudem fehlt in der veröffentlichten Konsensusklassifikation und den sechs Subtypen die nötige Übersetzbarkeit in den klinischen Alltag anhand immunhistochemischer Färbungen bzw. in Form eines anwendbaren RNA-basierten Expressionspanels.13 Bis dato gibt es hinsichtlich der Bestrebungen der Bladder Cancer Taxonomy Group nur die Vereinbarung, dass für immunhistochemische Analysen CK5 ein Marker für basale Tumoren ist, wohingegen sich eine erhöhte Expression für FOXA1/GATA3 in luminalen Tumoren finden lässt.16 Ziel zukünftiger prospektiver Studien muss es sein, eine mögliche prognostische bzw. prädiktive Aussagekraft zu untersuchen und auch einen Ansatz für die Übersetzbarkeit bzw. Praktikabilität dieser molekularen Konsensussubtypen im klinischen Alltag auf Protein- bzw. RNA-Ebene zu finden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s66_tab1_hartmann.jpg" alt="" width="850" height="383" /> <h2>Immuntherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms</h2> Seit einiger Zeit steht die Immuntherapie mit unterschiedlichen Immun-Checkpoint- Inhibitoren zur Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms zur Verfügung. Seit der 2018 veröffentlichten FDA/EMA-Warnung hinsichtlich einer Einschränkung zur Erstlinientherapie ausschließlich nach Testung der PD-L1-Expression und für PD-L1-positive Tumoren hat sich die immunhistochemische Analyse weltweit mehr als verdoppelt.17 Dabei gibt es in Deutschland hinsichtlich der Bestimmungen sowie der unterschiedlich verfügbaren Antikörper Bestrebungen nach der Harmonisierung bzw. Reproduzierbarkeit im Rahmen von Ringversuchen der Qualitätsinitiative Pathologie (QuIP) und Vergleichsstudien statt.18, 19 Hinsichtlich der molekularen Konsensussubtypen fanden sich bei Tumoren des &bdquo;basalen/ squamösen“ Subtyps eine erhöhte Immunzellinfiltration und somit die besten Bedingungen für den Einsatz einer Immuntherapie. 13, 20 Bislang ist jedoch unklar, ob spezifische Subtypen besser auf eine Immuntherapie ansprechen. Das jetzige Konzept zur PD-L1-Testung ist jedoch auch kritisch zu sehen: Studien an Lebermetastasen von Eckstein et al. fanden eine signifikant geringere Expression von PD-L1 bzw. Immunzellinfiltration in den Tumorzellen in der Leber im Vergleich zum Primarius.21 Dies ist besonders wichtig, da aktuell ein Großteil der PD-L1-Testung von Urothelkarzinomen auch im Rahmen der klinischen Studien überwiegend an Primärtumormaterial durchgeführt wurde. Somit sind insbesondere für die Therapie fortgeschrittener Harnblasenkarzinompatienten weitere Studien nötig, um zu klären, ob Biopsien von Metastasen das Therapieansprechen besser vorhersagen können als Primärtumorproben. <h2>Zielgerichtete Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms</h2> Seit April 2019 ist die erste zielgerichtete Therapie des MIBC mit FGF-Rezeptorinhibitoren von der FDA zugelassen worden. Dabei darf der FGF-Rezeptorinhibitor Erdafitinib gemäß FDA-Zulassung nur unter Nachweis von einer von vier aktivierenden Mutationen bzw. fünf Translokationen in den Genen FGFR2 und FGFR3 als Therapieoption Verwendung finden.4 Daher wird in Zukunft die FGFR-Alterationsanalyse eine weitere molekulare Testung des Harnblasenkarzinoms werden und auch hier sind im Vergleich zur PD-L1-Analyse Harmonisierungsstudien sowie vereinfachte Detektionsmethoden notwendig. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Zusammenfassend sind nach der gültigen S3-Leitlinie zum Harnblasenkarzinom (Stand 2016, gültig bis max. 09/2021) in Deutschland keine molekularen Tests für die Therapieplanung vorgesehen. Die Testung der molekularen Subtypen an prospektiven, in der Routinediagnostik akquirierten Fällen ist dringend notwendig, um deren Nutzen zu verstehen. Die durch die EMA bzw. FDA vorgeschriebene PD-L1-Testung auf eine Immun-Checkpoint-Blockade ist im Routinealltag angekommen. Zielgerichtete Therapien ausschließlich unter der Prämisse eines alterierten Tumors werden zum Anstieg der Zahl molekularer Testungen dieser fortgeschrittenen Tumoren führen. Tabelle 2 zeigt die einzelnen Konsensussubtypen und die unter anderem von der Arbeitsgemeinschaft Uropathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie zusammengefassten molekularen Analysen, welche in naher Zukunft für die routinemäßige Behandlung des Harnblasenkarzinoms notwendig werden können.13, 22 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Jatros_Onko_2001_Weblinks_jat_onko_2001_s66_tab2_hartmann.jpg" alt="" width="850" height="155" /> </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Malats N, Real FX: Epidemiology of bladder cancer. Hematol Oncol Clin North Am 2015; 29(2): 177-89 2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms, Langversion1.1, 2016, AWMFRegistierungsnummer 032/038OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie. de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Blasenkarzinom/LL_Harnblasenkarzinom_ Langversion_1.1.pdf (Stand: 13.11.2019) 3 Hussain SA et al.: From clinical trials to real-life clinical practice: the role of immunotherapy with PD-1/PDL1 inhibitors in advanced urothelial carcinoma. Eur Urol Oncol 2018; 1(6): 486-500 4 Loriot Y et al.: Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. N Engl J Med 2019; 381(4): 338-48 5 Lopez-Beltran A, Cheng L: Histologic variants of urothelial carcinoma: differential diagnosis and clinical implications. Hum Pathol 2006; 37(11): 1371-88 6 Humphrey PA et al.: The 2016 WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs-part B: prostate and bladder tumours. Eur Urol 2016; 70(1): 106-19 7 Zinnall U et al.: Micropapillary urothelial carcinoma: evaluation of HER2 status and immunohistochemical characterization of the molecular subtype. Hum Pathol 2018; 80: 55-64 8 Keck B et al.: Nuclear E-cadherin expression is associated with the loss of membranous E-cadherin, plasmacytoid differentiation and reduced overall survival in urothelial carcinoma of the bladder. Ann Surg Oncol 2013; 20(7): 2440-5 9 Sjodahl G et al.: A molecular taxonomy for urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 2012; 18(12): 3377-86 10 Damrauer JS et al.: Intrinsic subtypes of high-grade bladder cancer reflect the hallmarks of breast cancer biology. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(8): 3110-5 11 Robertson AG et al.: Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. 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Eur Urol 2018; 74(4): 527-9 22 Ortiz-Bruchle N et al.: Status of the availability and use of next generation sequencing (NGS) in bladder cancer-a questionnaire within the uropathology working group. Urologe A 2019; doi: 10.1007/s00120-019- 01046-2 </div>

Molekulare Konsensussubtypen, histologische Einteilung und neue patientenbezogene und zielgerichtete Therapien

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