Adjuvante Therapie bei Nierenzellkarzinom

30–40 Prozent der Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom (RCC), die mit kurativer Intention operiert werden, erleiden im Laufe der Jahre einen Rückfall der Erkrankung durch Metastasierung. Auf Basis einer randomisierten placebokontrollierten Studie wurde Pembrolizumab nun für ein bestimmtes Patientenkollektiv als adjuvante Therapie zugelassen.

Eine vorbeugende Therapie nach Operation bei Nierenzellkarzinom (RCC) ist in risikoadaptierten Patientenpopulationen dringend erforderlich. Tyrosinkinase-Inhibitoren haben in diesem Setting keinebzw. nur minimale Wirkung gezeigt, und dies um den Preis einer erheblichen Toxizität. Anders verhält es sich mit dem „Programmed death1“(PD-1)-Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab, der basierend auf den Ergebnissen einer randomisierten, placebokontrollierten Studie nun als erste adjuvante Therapie bei Patienten mit intermediär-hohem bzw. hohem Risiko und nach Resektion von singulären Metastasen zugelassen wurde. Weitere Studien mit Checkpoint-Inhibitoren konnten keinen Benefit im adjuvanten Setting zeigen

Abgeschlossene adjuvante Studien mit vorläufigen Ergebnissen

Die KEYNOTE-564-Studie (Pembrolizumab vs. Placebo) hat Patient*innen einer bestimmten Risikogruppe eingeschlossen (Tab. 1). Der primäre Endpunkt war das „disease-free survival“ (DFS; erhoben durch Untersucher). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS) sowie die Sicherheit.¹ Zu den initialen Ergebnissen liegen mittlerweile Updates mit längerer Nachbeobachtungszeit (30,1 Monate) vor. Diese zeigen eine weitere Reduktion des Risikos für Progression (HR sank von initial 0,68 auf mittlerweile 0,63; p<0,0001; Abb. 1). Nach Subgruppen betrachtet hatten Patienten der M1-NED-Gruppen (nach Resektion von Metastasen kein Nachweis von Erkrankung, HR 0,28), gefolgt von jenen mit sarkomatoiden Tumoren (HR 0,54), das größte Ausmaß an Risikoreduktion. Das mediane Gesamtüberleben ist auch nach 30 Monaten Follow-up noch nicht erreicht, jedoch erscheinen die Überlebenskurven aus heutiger Sicht vielversprechend.

Toxizitäten von Grad 3 oder höherwurden insgesamt bei 32,2% der Patient*innen im Pembrolizumab-Arm und bei 17,7% im Placebo-Arm beobachtet. Es gab keine therapieassoziierten Todesfälle. Immunmediierte Nebenwirkungen fanden sich bei 8,8% der Patient*innen im Therapiearm und bei 0,6% im Placeboarm. Hochdosis-Kortikosteroide (>40mg pro Tag) mussten bei 7,6% und 0,6% verabreicht werden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde Pembrolizumab zur adjuvanten Therapie sowohl von der FDA (Food and Drug Administration) als auch von der EMA (European Medicines Agency) zugelassen.

Am ESMO 2022 wurden die Ergebnisse dreier weiterer adjuvanter Immuncheckpoint-Inhibitor-Studien präsentiert.

CheckMate-914

Die eingeschlossenen Risikogruppen von Nivolumab + Ipilimumab vs. Placebo + Placebo werden in Tabelle 2 dargestellt.² Das mediane Follow-up dieser Studie beträgt 37 Monate. Der primäre Endpunkt war ebenfalls das DFS, erhoben durch unabhängige Radiologen. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und die Sicherheit. In diesem ersten Teil der Studie (Part A: Effekt der Kombinationstherapie auf das DFS) konnte kein Benefit im Interventionsarm beobachtet werden. Die 24-Monats-Rate des DFS betrug 76,4% im Therapiearm und 74% im Placeboarm (HR 0,92, p=0,5347).² Eine Reduktiondes Risikos für Rückfall konnte – in allerdings sehr kleinen Subgruppen – bei Patient*innen mit sarkomatoidem RCC und pT4-Tumoren beobachtet werden (HR 0,29 und 0,61). Die Risikoreduktion durch Nivolumab + Ipilimumab bei sarkomatoidem RCC ist ja im metastasierten Setting sehr gut dokumentiert. 33% der Patient*innen mussten die Therapie vorzeitig wegen Nebenwirkungen abbrechen und 38% der Patient*innen hatten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder mehr.

IMmotion-010

Die eingeschlossenen Risikogruppen von Atezolizumab vs. Placebo werden in Tabelle 3 dargestellt.³ Das Minimum-Follow-up dieser Studie beträgt 38,6 Monate.³ Der primäre Endpunkt war das DFS – erhoben durch den Untersucher – und die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten, wie schon zuvor beschrieben, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. In diese Studie konnten auch Patient*innen mit nichtklarzelligem RCC eingeschlossen werden, ihr Anteil war jedoch gering. Auch in dieser Studie konnte keinerlei Benefit für das DFS im Atezolizumab-Arm demonstriert werden: Das mediane DFS betrug 57,2 vs. 49,4 Monate, die 24-Monats-Raten an Progressionsfreiheit lagen bei 67% vs. 65%. Interessanterweise wurde in dieser Studie bei weiblichen Patientinnen eine 39%ige Risikoreduktion im Therapiearm festgestellt, die Ursache hierfür ist aktuell noch nicht bekannt. Bei 27,2% der Patient*innen im Therapiearm und bei 21,1% im Placeboarm traten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder mehr auf und bei 11,5% bzw. 2,6% kam es zu einem nebenwirkungsbedingten Therapieabbruch.

PROSPER, ECOG-ACRIN EA8143

Das Studienschema und die postoperativen Patientencharakteristika bei perioperativem Nivolumab vs. Observanz werden in Abbildung 2 und Tabelle 4 dargestellt.⁴ Der Therapiearm sah eine Gabe Nivolumab präoperativ und 9 weitere Gaben im Anschluss an die Operation vor (im Abstand von 4 Wochen). Nach einem medianen Follow-up von 16 Monaten wurde die Studie im Rahmen der Interimsanalyse wegen fehlender Wirkung im Therapiearm geschlossen. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 kamen bei 33% der Patient*innen vor (vs. 13%) und bei 14% kam es zum Therapieabbruch.

Eine von vier Studien ist positiv: Einschätzung der Ergebnisse

Viele Fragen drängen sich auf, wenn unterschiedliche Ergebnisse zu ähnlichen Behandlungsprinzipien vorliegen. Sie beziehen sich auf die Beleuchtung der einzelnen Substanzen, die potenziellen Unterschiede in den Risikopopulationen, auf Design- oder therapieassoziierte Ursachen und auf die Frage, ob die positive Studie mit Pembrolizumab nur ein Glücksfall war.

Substanzen

Es gibt tatsächlich pharmakologische Unterschiede zwischen den Substanzen, sowohl betreffend der PD-1- vs. PD-L1(„Programmed-Death ligant1“)-Inhibitoren als auch innerhalb der Medikamentenklasse der PD-1-Inhibitoren. Ihre klinische Relevanz ist jedoch nicht geklärt. Tatsache ist jedoch, dass PD-L1-Inhibitoren im metastasierten Setting als Monotherapie nicht gleich gute Ergebnisse wie PD-1-Inhibitoren liefern. Die Remissionsraten betragen beim PD-L1-Inhibitor Avelumab 16,1%, beimmPD-L1-Inhibitor Atezolizumab 25% und beim PD-1-Inhibitor Pembrolizumab 36,4%.^5–7 Zudem haben im Setting der randomisierten Studien im Metastasenstadium PD-L1-Kombinationsstudien im Gegensatz zu PD-1-Kombinationsstudien keinen Überlebensvorteil gezeigt.^{8, 9}

Patientenpopulationen

Vergleiche sind etwas schwer zu ziehen, da manche der erwähnten Studien Patient*innen mit klarzelligen und nichtklarzelligen Tumoren eingeschlossen haben. Zudem war die Definition für ein „hohes Rückfallsrisiko“ in den einzelnen Studien etwas unterschiedlich. Jedoch hatte der Großteil der Patient*innen in allen Studien pT3-Tumoren. Auch der Anteil an Patient*innen mit M1-NED-Status (bereits metastasiert, aber metastasenreseziert) erklärt den unterschiedlichen Ausgang der Studien nicht, denn in der IMmotion-010-Studie waren beispielsweise deutlich mehr M1-NED-Patient*innen. Dies hätte die Wahrscheinlichkeit für eine Risikoreduktion durch Atezolizumab erhöhen müssen. Auch Unterschiedlichkeiten in der Zahl an Patient*innen mit sarkomatoidem RCC erklären die divergierenden Ergebnisse nicht, die Anteile waren zumindest in den Studien KEYNOTE-564, IMmotion010 und PROSPER vergleichbar und im Placeboarm von IMmotion-010 besonders hoch (17,3% vs. 9,5% im Therapiearm).

Desginassoziierte Ursachen könnten eine Rolle spielen: KEYNOTE-564 und IMmotion-010 waren Doppelblindstudien, CheckMate-914 war einfach verblindet und PROSPER eine Open-label-Studie. Inwieweit sich dies aber auch auf die Ergebnisse auswirkte, ist schwierig festzumachen.

Therapieassoziierte Ursachen

Therapieassoziierte Ursachen als Gründe für die unterschiedlichen Ausgänge der Studien sind da eher wahrscheinlich: In der KEYNOTE-564-Studie mit Pembrolizumab gab es bei 20,7% Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen, in CheckMate-914 mit Nivolumab + Ipilimumab bei 33%. Die mediane Therapiedauer betrug in KEYNOTE-564 11,1 Monate, in Checkmate-914 nur 5,1 Monate. Bei der neoadjuvanten/adjuvanten PROSPER-Studie haben n=45 Patient*innen im Op+Nivo-Arm postoperativ kein Nivolumab erhalten, im Op+Observanz-Arm wurden n=28 nicht operiert. Warum bei diesen Patient*innen nicht nach Plan vorgegangen wurde, muss noch geklärt werden, es kann positive Gründe (kein adjuvantes Nivolumab benötigt, weil Tumor doch nicht so aggressiv) oder negative Gründe haben (zu schlechter Allgemeinzustand u.v.m.).

Die Wahrscheinlichkeit, dass die KEYNOTE-564-Studie nur ein Glücksfall war, ist verschwindend gering (1:10000). Die Daten waren sowohl bei der initialen Analyse als auch im längeren Follow-up sehr robust. Basierend auf den Ergebnissen sollte also eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab innerhalb der entsprechenden Risikopopulation unbedingt angeboten werden, insbesonders bei Patient*innen mit M1-NED-Status (HR 0,28), sarkomatoiden Tumoren (HR 0,54) und „high risk“ nach Definition der Studienpopulation (HR 0,60). In diesem Zusammenhang müssen aber potenzielle Toxizitäten unbedingt im Detail mit den Patienten besprochen werden, vor allem jene, die einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität haben könnten, wie insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Nephritis bei Einzelniere oder Vitiligo.

In der Zukunft muss die Risikopopulation sicher besser definiert werden und es braucht aufgrund der variablen Immunogenität und der Heterogenität des Nierenzellkarzinoms mehr Detailwissen im adjuvanten Setting. Die Zukunft liegt vermutlich, trotz der aktuellen Datenlage, eher in der neoadjuvanten Kombinationstherapie.

Literatur: