Un traitement associé recommandé dès la première intention

En février 2020, la Société suisse d’endocrinologie et de diabétologie (SSED) a adopté de nouvelles lignes directrices pour le traitement du diabète de type 2, lesquelles sont entièrement placées sous le signe de la prévention cardiorénale.¹ Le Prof. Dr méd. Roger Lehmann, Zurich, a présenté et expliqué ces lignes directrices, qu’il qualifie de plus modernes au monde, dans le cadre de l’Update Refresher Médecine interne générale.

Deux tiers de tous les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) meurent d’une cause cardiovasculaire (CV). «Chez les diabétiques de type 2 âgés de plus de 65 ans, la cause du décès est une maladie cardiaque dans 68% des cas et un accident vasculaire cérébral dans 16% des cas», a déclaré R. Lehmann. Les diabétiques de plus de 65 ans présentent en moyenne 6,5 comorbidités, comprenant non seulement des maladies CV mais aussi la BPCO, les douleurs, la dépression et la démence.² «En Suisse, environ 6,4% de la population souffre de diabète de type 2. Au moins un quart d’entre eux souffrent de maladie rénale chronique, un tiers de coronaropathie et 25 à 45% d’insuffisance cardiaque, bien que beaucoup ne sachent même pas qu’ils en sont atteints. La combinaison d’un diabète de type 2, d’une insuffisance cardiaque et d’une maladie rénale chronique est également très fréquente», a expliqué R. Lehmann.

Si l’on passe en revue les catégories de risque CV des diabétiques, il est frappant de constater que pratiquement tous les patients présentent un risque élevé à très élevé. Seuls les jeunes patients (DT1 <35 ans; DT2 <50 ans) ayant une durée du diabète inférieure à 10 ans et sans facteurs de risque entrent dans la catégorie de risque «modéré».^{3, 4}

Études à visée cardiovasculaire

Le traitement antidiabétique devrait donc non seulement abaisser le taux de glycémie, mais aussi, si possible, avoir une influence favorable sur les maladies microvasculaires et macrovasculaires ainsi que la mortalité. Les nombreuses études à visée CV exigées par la FDA pour tous les nouveaux médicaments contre le diabète depuis 2008 fournissent des informations essentielles à ce sujet – même s’il faut noter que ces études n’ont pas été conçues pour fournir des affirmations sur la prévention primaire. «Toutefois, je suis d’avis qu’une durée d’essai plus longue aurait pu démontrer des effets cardiovasculaires positifs dans la prévention primaire», a déclaré R. Lehmann. Les principaux résultats de ces études sont résumés ci-dessous.

Inhibiteurs de la SGLT2

En ce qui concerne les inhibiteurs de la SGLT2 empagliflozine, canagliflozine et dapagliflozine, les études à visée CV (38711 patients au total) ont démontré un bénéfice cardiovasculaire clair avec une réduction significative du MACE à 3 points (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, décès d’origine CV).^5–8 En outre, un retard significatif de la progression de la néphropathie a été constaté dans toutes les études.^5–8

Les inhibiteurs de la SGLT2 sont le seul groupe de substances qui réduise également le risque d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque. «C’est là un point important: alors que nous avons pu réduire de moitié la mortalité cardiovasculaire au cours des dernières décennies, l’incidence de l’insuffisance cardiaque a triplé»,⁹ a souligné R. Lehmann. Étant donné que chez 75% des diabétiques atteints d’insuffisance cardiaque, la fraction d’éjection n’est pas réduite (HFpEF), bon nombre de ces patients ne sont pas symptomatiques.

Agonistes du récepteur GLP-1

Pour les GLP-1-RA liraglutide, sémaglutide et dulaglutide, des bénéfices cardiovasculaires et rénaux évidents ont également été démontrés dans les études à visée CV (25722 patients au total).^10–13 Ces substances réduisent elles aussi le risque d’événement CV (MACE à 3 points) de manière significative et ralentissent la progression de la néphropathie. Toutefois, cela ne s’applique qu’aux trois dérivés du GLP-1 humains cités; aucun effet CV positif n’a été démontré pour l’exénatide et le lixisénatide.^{14, 15}

Inhibiteurs de la DPP-4

Outre la metformine, les médicaments les plus couramment utilisés sont les inhibiteurs de la DPP-4 (linagliptine, sitagliptine, saxagliptine). «Bien que ces substances soient sûres et sans effets secondaires, elles n’ont démontré aucun bénéfice cardiovasculaire dans aucune étude – plus de 44000 patients ont été examinés jusqu’à présent,»^16–19 a déclaré R. Lehmann.

Objectif d’HbA_1c

Pour éviter les complications microvasculaires et macrovasculaires, un bon HbA_1c est très important. Si le patient n’est pas traité avec des sulfonylurées et/ou de l’insuline, la valeur cible est <7,0%, c’est-à-dire aussi proche que possible de la normoglycémie. Toutefois, si le patient reçoit des sulfonylurées et/ou de l’insuline, s’il présente des comorbidités majeures (insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, maladies CV) et/ou s’il a plus de 80 ans, l’objectif d’HbA_1c est <8,0%.

Choix de la médication antidiabétique – recommandations de la SSED

Avant l’instauration d’un traitement médicamenteux contre le diabète et en parallèle, les patients doivent toujours être motivés afin de cultiver un mode de vie sain. «Les conseils nutritionnels et une activité physique régulière – 150 minutes par semaine sont recommandées – tiennent une place centrale à cet égard», a souligné R. Lehmann. En outre, d’autres facteurs de risque tels que l’hypertension et l’hyperlipidémie doivent être traités et il doit être fortement conseillé aux fumeurs d’arrêter de fumer.

Les préférences des patients occupent également une place importante dans le choix du traitement hypoglycémiant. «Ils ne veulent pas d’hypoglycémies, désirent une perte de poids, le moins de pilules possible, beaucoup préfèrent les comprimés aux injections et certains préfèrent une administration hebdomadaire plutôt que quotidienne», a déclaré R. Lehmann. Éviter les hypoglycémies et la prise de poids est également une considération importante pour le médecin traitant lors du choix du traitement. À cet égard, les GLP-1-RA et les inhibiteurs de la SGLT2 sont les plus performants, ne provoquent pas d’hypoglycémie et ont un effet positif sur le poids. Étant donné que ces deux groupes de substances sont également les plus performants en termes de prévention cardiorénale, les inhibiteurs de la SGLT2 et les GLP-1-RA ainsi que l’association des deux sont fortement recommandés par la SSED.

3 questions importantes

Avant d’entamer un traitement médicamenteux, la SSED recommande de répondre à trois questions importantes qui influencent le choix du traitement (Fig. 1):

1. Le patient a-t-il besoin d’insuline?
   C’est la première question et la plus importante. Si l’HbA_1c >10%, que le patient ne présente aucun signe de syndrome métabolique et présente des symptômes cliniques de carence en insuline, tels que perte de poids, polyurie et polydipsie, l’administration d’insuline n’est jamais une mauvaise idée.

2. La fonction rénale est-elle altérée?
   Cette question est importante en termes de prévention rénale, mais aussi parce que la plupart des médicaments ne peuvent être prescrits que jusqu’à un DFGe de 30ml/min/1,73m².

3. Le patient souffre-t-il d’insuffisance cardiaque?
   Il peut être difficile, dans certains cas, de répondre à cette question étant donné que la fraction d’éjection est maintenue chez les trois quarts de tous les diabétiques de type 2 souffrant d’insuffisance cardiaque (HFpEF) et bon nombre de ces patients sont asymptomatiques. Le diagnostic ne peut pratiquement être établi que par échocardiographie.

Traitement combiné précoce recommandé

En cas de carence en insuline, le traitement initial consiste en l’administration d’insuline basale, laquelle peut être associée à un GLP-1-RA, une autre insuline ou un antidiabétique oral si nécessaire. Pour ces derniers, il convient de noter que les sulfonylurées ne doivent pas être associées à l’insuline.

Le traitement de première intention consiste en de la metformine si le DFGe est >30ml/min/1,73m². «Et la SSED recommande désormais une association de metformine avec un GLP-1-RA ou un inhibiteur SGLT2 en première intention», a expliqué R. Lehmann (Fig. 2). Chez les patients présentant un risque CV faible à modéré ou sans facteurs de risque, les inhibiteurs de la DPP-4 ou les sulfonylurées (de préférence le gliclazide, car il est associé à un risque minimal d’hypoglycémie et ne provoque pas ou que très peu de prise de poids) peuvent être administrés en plus de la metformine. Toutefois, comme nous l’avons mentionné initialement, presque tous les diabétiques de type 2 présentent un risque CV élevé à très élevé, de sorte que ce cas ne se produit que rarement dans la pratique.

Si une nouvelle escalade du traitement est nécessaire, un troisième médicament est recommandé: un GLP-1-RA en plus de la metformine + inhibiteur de la SGLT2 ou un inhibiteur de la SGLT2 en plus de la metformine + GLP-1-RA.

Tout plaide en faveur d’une association de GLP-1-RA et d’inhibiteurs de la SGLT2

«Compte tenu des avantages des GLP-1-RA et des inhibiteurs de la SGLT2, toutes les raisons sont réunies pour associer ces deux groupes de substances», a déclaré R. Lehmann (Tab. 1). «Bien que cette association soit recommandée dans les directives, elle n’est généralement pas encore remboursée par les caisses-maladie.» Une étude de cohorte de données réelles menée à bien au Danemark fournit maintenant des preuves de cette association.²⁰ L’analyse a inclus tous les 66807 diabétiques de type 2 du registre danois du diabète et a examiné comment les différents traitements associés à deux et trois principes actifs affectent le risque CV (MACE à 3 points), le risque d’hypoglycémies sévères et la mortalité sur une période de 5 ans. Eu égard aux trois paramètres, c’est l’association metformine + sulfonylurée qui a, et de loin, affiché les moins bons résultats. Les associations metformine + inhibiteur de la SGLT2 + GLP-1-RA, metformine + inhibiteur de la SGLT2, metformine + GLP-1-RA ainsi que metformine + GLP-1-RA + insuline basale s’accompagnaient en revanche d’une réduction impressionnante des trois paramètres (Fig. 3).

Compte-rendu:
Dr méd. Sabina Ludin
Rédactrice en chef

Source:
FomF Update Refresher Médecein interne générale, 13–16 mai 2020, Zurich (Livestream)

Littérature: