Metabolom-Untersuchungen könnten in Zukunft eine gezieltere Diagnostik und Therapie ermöglichen

Die zugrundeliegende Pathologie der Riesenzellarteriitis ist noch wenig bekannt. Eine internationale Forschergruppe hat mit genomweiten Assoziationsstudien drei neue Genloci gefunden, die mit einer Riesenzellarteriitis verbunden sind.¹ Das könnte den Weg ebnen für neue diagnostische Techniken und wirksamere Therapien.

An der Entstehung einer Riesenzellarteriitis sind genetische und Umweltfaktoren beteiligt. Die genetischen Ursachen sind noch weitgehend unbekannt. Im Vergleich zu anderen seltenen Autoimmunerkrankungen wie systemischer Sklerose oder Sjögren-Syndrom sind bisher nur wenige Genveränderungen bekannt, die in die Pathogenese der Riesenzellarteriitis (RZA) involviert sein könnten. Genomweite Assoziationsstudien haben das Potenzial, genetische Faktoren zu finden, die zur Entwicklung komplexer Krankheiten wie der Riesenzellarteriitis beitragen. Eine derartige Analyse hat ein Team aus Wissenschaftern im Auftrag der spanischen RZA-Gruppe, des britischen RZA-Konsortiums und des Konsortiums zur klinischen Vaskulitis-Forschung durchgeführt, mit dem Ziel, die genetische Basis der RZA besser zu charakterisieren.

In der hier beschriebenen Studie waren 3498 Patienten mit RZA und 15550 Menschen ohne die Krankheit aus verschiedenen Kohorten aus Frankreich, Deutschland, Irland, Italien, Norwegen, den Niederlanden, Spanien, der Schweiz, Großbritannien und Nordamerika eingeschlossen.¹ Die Diagnose wurde gestellt gemäß Klassifikation des American College of Rheumatology und bestätigt durch positive Temporalarterien-Biopsie, positiven Temporalarterien-Doppler oder bildgebende Verfahren, die eine Großgefäßvaskulitis bestätigten. Insgesamt wurden 6691295 Single-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), also Punktmutationen, mittels Metaanalyse ausgewertet, um einen Zusammenhang mit Riesenzellarteriitis zu eruieren. Die Analyse ergab, dass 15,1% der Riesenzellarteriitiden durch Vererbung erklärt werden können (Standardabweichung 0,8%). Wurden die HLA-Regionen ausgeschlossen, waren es nur 13,4% (Standardabweichung 0,8%). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass sowohl HLA- als auch nicht-HLA-Genloci in die Entwicklung einer Riesenzellarteriitis involviert sind und dass sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem eine Rolle spielen. Gemäß Metaanalyse fanden sich 2955 SNPs, die mit einer Riesenzellarteriitis assoziiert waren. Diese Punktmutationen befanden sich auf fünf verschiedenen Genloci, von denen zwei schon als Risiko-Genloci bekannt sind, nämlich 6p21.32 (HLA-DQA1) und 6q26 (Plasminogen). Zusätzlich wurden drei neue Genloci gefunden, und zwar auf den Chromosomen 8, 15 und 17: 8p21.1 (CCDC25), 15q26.1 (MFGE8) und 17q11.2 (VTN, Vitronectin).

Die drei Gene sind womöglich in Immunreaktionen involviert. So kodiert CCDC25 für ein Transmembranprotein, das die Aktivierung des ILK-β-Parvin-Signalweges fördert und die Zellmotilität verstärkt. Dieser Signalweg wurde mit der Metastasierung von Krebs in Verbindung gebracht. Bei einer RZA könnte dieser Signalweg aber die Rekrutierung von Immunzellen in das Gewebe der Arterien fördern. MFGE8 kodiert ein Vorläuferprotein von Lactadherin, das die Phagozytose von apoptotischen Zellen sowie die Angiogenese fördert. Ein Nichtfunktionieren von MFGE8 wurde im Zusammenhang mit Autoimmunkrankheiten beobachtet. Vitronectin spielt ebenfalls eine Rolle bei der Angiogenese. Die Ergebnisse deuten gemäß den Autoren darauf hin, dass veränderte Umbauvorgänge in den Arterien eine wichtige Rolle bei der Entstehung der RZA spielen, was einer der Schlüsselvorgänge für den Langzeitschaden der Gefäße und die Vaskulitis sein könnte. Die Autoren erwähnen Medikamente, die möglicherweise gezielt in die gestörten Signalwege eingreifen könnten. So wirkt beispielsweise Abciximab, das als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt wurde, aber wegen Lieferengpässen nicht mehr produziert wird, gegen Vitronectin. Und Fostamatinib wurde bei Patienten mit Vaskulitiden getestet. „Es bleibt zu hoffen, dass wir Patienten mit RZA in Zukunft gezielter behandeln können“, sagt PD Dr. Mike Becker, Oberarzt in der Rheumatologie im Universitätsspital Zürich. „Aber bis das so weit ist, werden sicherlich noch ein paar Jahre vergehen.“