Lupus im Wandel der Therapie

Der systemische Lupus erythematodes fällt sowohl klinisch als auch immunologisch durch ein äußerst heterogenes Krankheitsbild auf, das eine frühe Diagnose erschweren kann. Diese ist jedoch wichtig, da frühe Behandlung Organschäden verhindern kann. In den Therapiealgorithmen rücken Biologika auch beim Lupus immer weiter nach vorne. Remission ist mittlerweile ein in manchen Fällen erreichbares Ziel geworden.

Im Hinblick auf die frühe Diagnose der Erkrankung sind insbesondere organdominante Manifestationen des Lupus problematisch, zumal gerade im Frühstadium nicht immer das volle Spektrum der Symptome und Zeichen zu sehen ist, erläuterte Prof. Dr. George Bertsias von der Universität Kreta, Heraklion, Griechenland. Das Spektrum reicht von Fieber über Arthritis bis zu neurologischer Erkrankung mit beispielsweise epileptischen Anfällen oder kognitiver Beeinträchtigung. Die charakteristischen Hautmanifestationen sind bei einer Mehrheit, aber durchaus nicht bei allen Betroffenen vorhanden. Eine frühe Diagnose bringt jedoch entscheidende Vorteile für die Patient:innen, so Bertsias (Abb. 1).¹

Abb. 1: Phänotypische Heterogenität bei SLE. Organbegrenzte Formen können vorkommen. Bei der Erstbeurteilung können weniger klinische und immunologische Merkmale vorliegen. Modifiziert nach Fanouriakis A et al. 20211

Denn eine späte Diagnose ist assoziiert mit höherer Krankheitsaktivität, mehr Flares, mehr Organschäden, schlechteren „patient-reported outcomes“ (also schlechterer körperlicher Funktion) sowie ungünstigeren renalen und neurologischen Ergebnissen, führte Bertsias aus. Gleichzeitig eröffnet Hydroxychloroquin in frühen Krankheitsstadien die Möglichkeit, die Progression zu verlangsamen, und Biologika haben das Potenzial, den Krankheitsverlauf zu beeinflussen.

Bei organgefährdenden Verläufen besteht die Möglichkeit, mit potenten immunsuppressiven oder zytotoxischen Substanzen einzugreifen. Hydroxychloroquin im frühen Krankheitsverlauf reduziert das Auftreten von Lupus-Nephritis sowie den Verlust an Nierenfunktion signifikant.² Für den frühen Einsatz von Mycophenolat Mofetil konnte in einer randomisierten, kontrollierten Studie eine Reduktion sowohl von Flares als auch der Inzidenz von Lupus-Nephritis gezeigt werden.³

EULAR/ACR-Kriterien erlauben Klassifikation eines Lupus im Frühstadium

Bertsias betonte, dass es mit den EULAR/ACR-Klassifikationskriterien aus dem Jahr 2019 gelungen ist, eine gute Balance zwischen Sensitivität und Spezifität zu finden, und es mit diesen Kriterien möglich ist, einen Lupus auch im Frühstadium zu klassifizieren, ohne dies mit einer unvertretbar hohen Zahl an falsch positiven Diagnosen zu erkaufen.⁴ In dieser Hinsicht sind die aktuellen Kriterien im Vergleich zu älteren Dokumenten überlegen, so Bertsias. Alternativ können Patient:innen mit einem probabilistischen Instrument namens SLERPI (SLE Risk Probability Index) nach Wahrscheinlichkeiten klassifiziert werden.⁵ Mit SLERPI ist es auch möglich, zwischen Lupus und alternativen Diagnosen zu unterscheiden, wenn keine antinukleären Antikörper (ANA) vorhanden sind. Dieser Fall ist selten, aber möglich, erläuterte Bertsias und betont, dass der SLERPI seit seiner Publikation in zahlreichen Studien in verschiedenen Ländern evaluiert wurde, wobei sich insbesondere in sehr frühen Stadien sowie bei atypischen Formen des SLE eine exzellente Sensitivität zeigte. Dies wird mit einer gemessen an den EULAR/ACR-Kriterien etwas schlechteren Spezifität erkauft.

Hydroxychloroquin als Basistherapie bei jedem Schweregrad

Für die Therapie des SLE sehen die EULAR-Empfehlungen in ihrem aktuellen Update unabhängig vom Schweregrad eine Basistherapie mit Hydroxychloroquin vor. Hinzu kommen nach Bedarf und so kurz wie möglich orale oder intravenöse Glukokortikoide. Diese sollen so schnell wie möglich auf maximal fünf Milligramm Prednison-Äquivalent pro Tag reduziert und nach Möglichkeit komplett abgesetzt werden. Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Organmanifestationen. Eine Pulstherapie mit i.v. Methylprednisolon ist indiziert bei organgefährdender oder lebensbedrohlicher Organbeteiligung, kann jedoch immer zum Einsatz kommen, wenn eine orale GC-Dosis von mindestens 30 mg am Tag angedacht ist. Bertsias unterstrich die Bedeutung von Dosisreduktion und nach Möglichkeit Absetzen von GC, da bereits niedrige Dosierungen längerfristig mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert sind. So kommt es beispielsweise ab 2,5 mg pro Tag zu Hyperglykämie, ab 5 mg über sechs Monate steigt das Osteoporoserisiko und ab 7,5 mg das kardiovaskuläre Risiko, ab 20 mg können psychische Auffälligkeiten (u.U. auch sehr plötzlich) auftreten. Alle unerwünschten Effekte der GC sind sowohl dosis- als auch zeitabhängig.

Messung der Krankheitsaktivität mit Scores

Über Hydroxychloroquin und Steroide hinaus entscheidet der Schweregrad (mild, moderat, schwer) über das weitere Vorgehen. Bertsias wies allerdings darauf hin, dass die Schweregrade beim SLE nicht optimal definiert und in Diskussion sind. In der Praxis sehe man mit etwas klinischer Erfahrung aber meist recht gut, ob man es mit einem schweren Fall zu tun habe oder nicht. Dennoch dürfe nicht auf eine möglichst objektive Messung der Krankheitsaktivität vergessen werden. Dabei kommen neben der ärztlichen Einschätzung (Physician’s Global Assesement – PGA) Scores wie der SLEDAI-2k, SLEDAS oder easyBILAG zum Einsatz, wobei alle ihre Vor- und Nachteile haben, SLEDAS und easyBILAG im Vergleich zum SLEDAI-2k jedoch Vorteile haben, da dieser manche wichtigen Manifestationen des SLE nicht beinhaltet. Bei der Wahl der Therapie sollte auch die individuelle Historie inklusive der bisher eingesetzten Therapien berücksichtigt werden. Wichtig sind dabei anhaltende Krankheitsaktivität, Schübe in der Vergangenheit, Organmanifestationen, Steroidgebrauch und Komorbiditäten. Alle diese Faktoren tragen zu permanenten Organschäden und damit zu erhöhter Morbidität und Mortalität bei.

Bei milderer Erkrankung in der Zweitlinie sowie bei moderater Erkrankung in der Erstlinie können zusätzlich Methotrexat (MTX), Azathioprin (AZA) oder Mycophenolat Mofetil (MMF) zum Einsatz kommen. MMF ist auch indiziert als Second-Line-Therapie bei moderater sowie in der First Line bei schwerer Erkrankung. Damit hat die EULAR mit ihren aktuellen Empfehlungen die Möglichkeit eröffnet, immunmodulatorische bzw. immunsuppressive Therapien bereits früh einzusetzen. Das Gleiche gilt für die Biologika Belimumab und Anifrolumab, die ebenfalls bei milder Erkrankung als Second Line, bei moderater oder schwerer Erkrankung jedoch bereits als First Line empfohlen werden. Hintergrund sind sowohl klinische Studien als auch Real-World-Daten, die für die Wirksamkeit und Sicherheit der Biologika im Management des SLE sprechen.

Biologika-Therapien gewinnen auch beim Lupus an Bedeutung

Spezifisch für die Behandlung des Lupus zugelassen sind lediglich zwei Biologika: Belimumab und Anifrolumab. Belimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen BLyS („soluble human B lymphocyte stimulator protein“), ein für die Proliferation von B-Lymphozyten und Plasmazellen wichtiges Stimulationsprotein. Anifrolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den Interferon-α/β-Rezeptor (IFNAR), der die Wirkung von Typ-I-Interferonen blockiert und damit in die in der Pathophysiologie des Lupus wichtige Interferon-Signalkette eingreift. Zu den Biologika stehen mittlerweile auch Langzeitdaten unter klinischen Alltagsbedingungen zur Verfügung, die eine bessere Einschätzung der Wirksamkeit erlauben. Aktuelle Daten geben sogar Anlass zur Hoffnung, dass mit diesen beiden Antikörpern Krankheitsmodifikation erreicht werden kann. Krankheitsmodifikation bedeute in diesem Fall, dass der schubförmige Verlauf der Erkrankung samt der resultierenden Akkumulation von Schaden aufgehalten werden kann, so Bertsias. Dieser krankheitsmodifizierende Effekt konnte mittlerweile für beide Biologika nachgewiesen werden. Die Langzeitdaten zeigen unter anderem über bis zu fünf Jahre einen reduzierten Bedarf an Steroiden oder Immunsuppression.⁷ Diese Befunde sprechen für einen frühen Biologika-Einsatz beim SLE. Wird Belimumab im zeitlichen Verlauf vor den konventionellen Immunsuppressiva eingesetzt, so kann damit das Auftreten von Lupus-Manifestationen, die bei Diagnosestellung noch nicht vorhanden waren, verhindert werden.⁸

Neu in der Lupus-Therapie: der Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab

Seit vergangenem Jahr liegen auch Daten vor, die den Einsatz von Obinutuzumab bei SLE unterstützen. Obinutuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Rezeptorprotein CD20 der B-Lymphozyten und bewirkt einerseits Apoptose, andererseits aber auch nichtapoptotische Zytolyse der B-Zellen. Zulassung besteht in mehreren hämatoonkologischen Indikationen. In der Behandlung des SLE wird mit Obinutuzumab die Depletion von mehr als 93% der peripheren B-Zellen erreicht. Bertsias wies auf einige relevante Unterschiede zu Rituximab hin. Es gibt Hinweise, dass Obinutuzumab leichter ins Gewebe gelangt als Rituximab, und die Wirkung hängt weniger von Komplement-mediierter Zytotoxizität ab, was insofern relevant ist, als SLE häufig mit reduzierten Komplementfaktoren einhergeht. In der randomisierten, kontrollierten Studie ALLEGORY wurde Obinutuzumab mit Placebo verglichen und erwies sich nach einem Jahr als signifikant überlegen im Hinblick auf den SLE Responder Index 4 (SRI-4).⁹

Sollte Obinutuzumab in der Indikation SLE zugelassen werden, werden also drei Biologika für das Management des Lupus zur Verfügung stehen. Einige Details der Zulassungsstudien dürften im klinischen Alltag die Wahl erleichtern. Beispielsweise waren in ALLEGORY schwerpunktmäßig Patient:innen mit erniedrigten Komplementfaktoren C3/C4 eingeschlossen. Die Patient:innen in ALLEGORY waren im Schnitt auch kränker als die Populationen der anderen beiden Studien, BLISS¹⁰ und TULIP¹¹, nahmen mehr Immunsuppressiva sowie höhere Steroiddosen, die innerhalb von 40 Wochen auf maximal 5 mg/d reduziert werden mussten. Auch im Hinblick auf die beobachteten Wirkungen bestehen relevante Unterschiede zwischen den Studien, erläuterte Bertsias. So lassen die Daten zu Belimumab eine besonders deutliche Wirkung in der mukokutanen, muskuloskelettalen und serologischen Domäne erkennen. Anifrolumab zeigt deutliche Wirkung auf die Haut und in der serologischen Domäne, weniger jedoch auf die Gelenke. Für Obinutuzumab wurden eine ausgeprägte Reduktion von Flares sowie ein starker steroidsparender Effekt festgestellt. Post-hoc-Analysen, die eine Abschätzung der Wirkung auf die verschiedenen Organe erlauben, stehen bislang aus. Auch im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen unterscheiden sich die drei Biologika. In den Phase-III-Studien zu Belimumab lagen die unerwünschten Wirkungen auf Placeboniveau. Unter Therapie mit Anifrolumab, das den Interferon-1-Signalweg blockiert, treten Herpes zoster und Atemwegsinfektionen vermehrt auf, mit Obinutuzumab kommt es vermehrt zu Infusionsreaktionen sowie zu Neutropenie. Das Herpes-Problem mit Anifrolumab sollte heute dank der verfügbaren Impfungen gut beherrschbar sein, so Bertsias. Allerdings müsse man die Publikation von Real-World-Daten abwarten, um eine Einschätzung vornehmen zu können.

Remission ist im Biologika-Zeitalter möglich

Generell besteht die Indikation für eine Biologika-Therapie immer dann, wenn die Erkrankung mit konventionellen Therapien nicht zufriedenstellend kontrolliert werden kann. Dies kann sich in anhaltender Krankheitsaktivität oder häufigen Flares äußern. Bertsias betonte jedoch, dass in bestimmten Situationen bereits initial Biologika eingesetzt werden können. Dies ist der Fall bei sehr schwerer Erkrankung, beispielsweise mit multipler Organbeteiligung oder wenn anhaltend systemische Glukokortikoide benötigt werden oder eine extensive Hautbeteiligung besteht. Im Sinne einer Prävention von Schaden kann eine Biologika-Therapie jedoch auch generell bei jungen Patient:innen oder bei sehr früher Erkrankung sinnvoll sein.

Mit den Biologika ist es nun auch beim SLE möglich geworden, ehrgeizige Therapieziele anzustreben – und zumindest bei einem Teil der Patient:innen auch zu erreichen. Konkret sind das niedrige Krankheitsaktivität und/oder Remission. Niedrige Krankheitsaktivität (LLDAS) ist definiert durch einen SLEDAI-2k Score von maximal 4 ohne relevante Organmanifestation und ein Physican Global Assessment (PGA) von maximal einem Punkt. Diese Werte müssen mit Standard-Immunsuppression sowie eventuell einem Biologikum erreicht werden, die tägliche Steroiddosis darf 5 mg Prednison-Äquivalent (in der ursprünglichen Publikation 7,5 mg) nicht überschreiten. Ein noch ehrgeizigeres Ziel ist Remission nach den DORIS-Kriterien. Diese setzen einen klinischen SLEDAI Score von 0 sowie ein PGA von weniger als 0,5 voraus. Die tägliche GC-Dosis darf maximal 5 mg betragen, stabile Immunsuppression oder Biologika sind erlaubt. Können diese Ziele erreicht werden, so ist es wichtig, sie über längere Zeit zu halten. Remission nach DORIS-Kriterien über mindestens zwei Jahre oder LLDAS über mindestens drei Jahre sind assoziiert mit gutem Schutz gegen Organschäden im weiteren Verlauf.¹²