Brustkrebstherapie: Nicht auf den Knochen vergessen!

Verschiedenste onkologische Therapien erhöhen das Risiko, osteoporotische Frakturen zu erleiden. Dies trifft nicht zuletzt auf die bei Brustkrebs indizierten antihormonellen Therapien zu. Die Prävention mit Bisphosphonaten oder Denosumab reduziert nicht nur das Frakturrisiko, sondern verbessert auch das onkologische Outcome.

Assoc. Prof. PD Dr. Georg Pfeiler von der Wiener Universitätsklinik für Frauenheilkunde erläuterte zu Beginn: „Jede osteoporotische Fraktur, selbst ein gebrochener Unterarm, ist mit erhöhtem Mortalitätsrisiko verbunden.“Gleichzeitig ist das Lebenszeitrisiko osteoporotischer Frakturen hoch, es wird bei Frauen auf bis zu 53%, bei Männern auf bis zu 22% geschätzt.^1,2 Von osteoporotischen Hüftfrakturen sind 15 bis 23% aller Frauen irgendwann betroffen. Damit ist dieses schwerwiegende Ereignis deutlich häufiger als ein Mammakarzinom, so Pfeiler, der auch betonte, dass die Letalität einer Hüftfraktur jene eines Mammakarzinoms deutlich übersteigt. Nach einer Hüftfraktur ist die Lebensqualität massiv eingeschränkt, viele Betroffene müssen in Pflegeeinrichtungen versorgt werden. Die Situation wird noch dadurch verkompliziert, dass auf eine erste osteoporotische Fraktur häufig weitere Frakturen folgen.

Jährlich bis zu sieben Prozent Verlust an Knochendichte

Onkologische Erkrankungen und insbesondere die gegen sie gerichteten Therapien erhöhen das Osteoporoserisiko. Dies trifft besonders auf Therapien zu, die zu Hypogonadismus führen. Dies sind nicht nur Ovarektomie bzw. Orchiektomie, sondern auch der Einsatz von Aromatase-Inhibitoren und GnRH-Agonisten und -Antagonisten. Darüber hinaus kann auch eine zytostatische Chemotherapie zum Versagen der Ovarien führen. Der resultierende Hypogonadismus führt zu erhöhtem Knochen-Turnover, was ebenso wie die Gabe von Glukokortikoiden Knochenverlust und eine reduzierte Knochenqualität bedingt.³ Die Effekte sind größer als jene der natürlichen Menopause. Am ausgeprägtesten ist der Knochenverlust bei Behandlung mit Aromatase-Inhibitoren plus GnRH-Agonisten bei prämenopausalen Frauen sowie bei vorzeitiger Menopause, ausgelöst durch Chemotherapie. In derartigen Szenarien wird der Verlust an Knochendichte mit sieben und mehr Prozent pro Jahr beziffert.⁴

Dieser Entwicklung kann durch den Einsatz von Bisphosphonaten gegengesteuert werden, wie beispielsweise die SABRE-Studie für Risedronat zeigte. In die Studie wurden postmenopausale Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs eingeschlossen und nach Frakturrisiko stratifiziert. Die onkologische Erhaltungstherapie erfolgte in allen Gruppen mit dem Aromatase-Inhibitor Anastrozol. Patientinnen mit hohem Frakturrisiko wurden zusätzlich mit Risedronat behandelt. Frauen mit mittlerem Frakturrisiko erhielten zusätzlich zu Anastrozol Risedronat oder Placebo. Bei niedrigem Frakturrisiko wurde gänzlich auf das Bisphosphonat verzichtet. Ergebnis war unter Anastrozol plus Placebo über 24 Monate ein Verlust an Knochendichte, unter Anastrozol plus Risedronat jedoch eine Zunahme der Knochendichte sowohl an der Wirbelsäule als auch an der Hüfte. Die Differenz zwischen den Armen war signifikant. Pfeiler betonte jedoch, dass es nicht nur bei mittlerem Frakturrisiko in der Placebo-Gruppe, sondern auch in der Gruppe mit geringem Frakturrisiko zu einem deutlichen Verlust an Knochendichte kam. Die Ausgangswerte waren also nicht ausschlaggebend für die Sinnhaftigkeit einer präventiven Gabe eines Bisphosphonats.⁵ Ein ähnlicher Effekt wurde auch für den RANKL-Inhibitor Denosumab gezeigt. In einer ähnlichen Population hatte die Knochendichte an der Wirbelsäule der Studienpatientinnen unter Denosumab (plus Aromatase-Inhibitor) im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten um 5,5% und nach 24 Monaten um 7,4% zugenommen (p<0,0001 zu beiden Zeitpunkten, Abb. 1).⁶

Abb. 1: Prävention des durch Aromatasehemmer (AI) bedingten Knochenverlusts mit Denosumab; modifiziert nach Ellis GK et al. 20086

Reduziertes Frakturrisiko auch mit Denosumab

In der ABCSG-18-Studie wurde Denosumab schließlich in einem Kollektiv von Brustkrebspatientinnen in Bezug auf den harten Endpunkt Fraktur untersucht. Die Studie zeigte, dass das Frakturrisiko über sechs Jahre unter Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor ohne Präventionsmaßnahmen mit 20% sehr hoch ist, dass dieses jedoch mit Denosumab um rund die Hälfte reduziert werden kann.⁷ Dabei hatte die Knochendichte bei Einschluss keine Auswirkungen auf das Risiko. Pfeiler: „Das heißt, es ist zwar sinnvoll, vor Behandlungsbeginn die Knochendichte zu messen, diese sagt jedoch wenig über das tatsächliche Frakturrisiko unter Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor aus.“

Mit der Frakturprävention mit Denosumab tut sich jedoch ein anderes Problem auf: Denosumab ist nur während der Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor indiziert. Daher kommt es im klinischen Alltag häufig zu Situationen, in denen Denosumab abgesetzt werden muss. Dies kann zu einem sogenannten Rebound führen, der durch eine exzessive Aktivierung von Osteoklasten und ein resultierendes erhöhtes Frakturrisiko charakterisiert wird. Auch in der Population von ABCSG-18 kam es bei Frauen, die Denosumab absetzten, zu mehr Frakturen als bei Frauen, die Placebo absetzten, so Pfeiler.

Die Substudie ABCSG-18 ZA ging der Frage nach, ob eine Bisphosphonat-Behandlung mit Zoledronsäure nach Absetzen von Denosumab diese Frakturen verhindern könnte. Die ZA-Substudie bewertet die Auswirkungen einer einzelnen intravenösen ZA-Verabreichung auf die Knochendichte, die Frakturinzidenz (klinisch und morphometrisch) und die Knochenumsatzmarker (CTX und Osteokalzin). Im Februar 2020 wurde die erste Patientin in die ABCSG-18-ZA-Substudie eingeschlossen.

Bislang präsentierte Ergebnisse zeigen signifikante Differenzen zwischen den Gruppen betreffend die Knochendichte (BMD) sowohl des Oberschenkelhalses als auch der gesamten Hüfte. Beispielsweise nahm die BMD der Hüfte innerhalb von zwölf Monaten nach dem Absetzen von Denosumab in der Zoledronat-Gruppe um 0,13% ab – im Vergleich zu 5,62% in der Kontrollgruppe (p<0,001). An der Wirbelsäule bestand der Vorteil für Zoledronat dem Trend nach, verfehlte jedoch Signifikanz. Es traten drei asymptomatische Frakturen in der Zoledronat- und zwei klinische Frakturen in der Kontrollgruppe auf.⁸

Weniger Knochenmetastasen dank osteospezifischer Therapien

Nicht zuletzt wies Pfeiler auch auf die Effekte knochenspezifischer Therapien auf onkologische Endpunkte hin. Diese sind von hoher Relevanz, da es beispielsweise bei Brustkrebs aufgrund sogenannter metastatischer Nischen im Knochenmark relativ häufig zu Metastasierung in den Knochen kommt. Der Ansatz, diese Nische durch osteospezifische Behandlung gleichsam einzumauern, hat sich in klinischen Studien bewährt. So konnte in ABCSG-12 gezeigt werden, dass der Einsatz von Zoledronsäure in Verbindung mit einer adjuvanten endokrinen Therapie (Goserelin plus Anastrozol oder Tamoxifen) in einem Kollektiv von prämenopausalen Frauen mit rezeptorpositivem Brustkrebs (Stage I–II) mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens assoziiert ist.⁹ Eine Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) fand eine Reduktion von Knochenmetastasen durch adjuvante Bisphosphonat-Therapie allerdings nur bei postmenopausalen Patientinnen.¹⁰ Auch aus ABCSG-18 liegen mittlerweile Daten zu onkologischen Endpunkten und zum Überleben vor. Sie zeigen eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens mit Denosumab um 17%. Das Gesamtüberleben war in der Denosumab-Gruppe numerisch um 20% verlängert, Signifikanz wurde jedoch knapp verfehlt.¹¹ Diese Studienergebnisse finden ihren Niederschlag in den aktuellen Leitlinien der ESMO, die im Umgang mit Brustkrebspatientinnen eine Evaluation des Knochens und bei einem T-Score unter –2,0 eine Frakturprävention mit einem Bisphosphonat oder mit Denosumab vorsehen. Bei höherem Metastasierungsrisiko wird Zoledronsäure empfohlen, da für diese Therapie im Hinblick auf die Prävention von Metastasierung bessere Daten vorliegen als für andere Bisphosphonate oder Denosumab.¹² Allerdings wird diskutiert, ob Denosumab den Status einer First-Line-Therapie für alle Brustkrebspatientinnen unter antihormoneller Therapie erhalten soll, erläuterte Pfeiler.