Effektive Therapien für das Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs

Innerhalb der gastrointestinalen Tumoren wurden Fortschritte insbesondere für die Behandlung von Patient:innen mit Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs (G/GEJ) erreicht. Die Ergebnisse der Studien MATTERHORN und FORTITUDE-101, welche am ESMO-Kongress 2025 präsentiert worden sind, setzen neue Standards für die resezierbare sowie die nichtresezierbare, metastasierte Erkrankung.

Finale Ergebnisse der MATTERHORN-Studie bestätigen perioperative Option mit Durvalumab

In der Phase-III-Studie MATTERHORN wurde mit der Kombination von Durvalumab plus FLOT das ereignisfreie Überleben (EFS) von Patient:innen mit resezierbarem Adenokarzinom des G/GEJ signifikant gegenüber Placebo plus FLOT verlängert. Beim ESMO-Kongress wurden nun die finalen Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) sowie der Zusammenhang zwischen pathologischem Ergebnis und dem EFS präsentiert.¹

Die finalen OS-Daten bestätigten einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteil durch die zusätzliche Durvalumab-Gabe (HR: 0,78; 95% CI: 0,63–0,96; p=0,021). Der Median war mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43 Monaten in beiden Studienarmen noch nicht erreicht. Nach 3 Jahren waren 68,6% versus 61,9% der Patient:innen am Leben. Der OS-Vorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Status beobachtet.

16,5% der Patient:innen erreichten ein pathologisch komplettes Ansprechen (pCR). Das 24-Monats-EFS betrug für diese Patient:innen 96,5% (Durvalumab+FLOT) vs. 85,3% (Placebo+FLOT) (HR: 0,29; 95% CI: 0,08–0,96). Ein gutes pathologisches Ansprechen (MPR), definiert als pCR oder nahezu komplettes Ansprechen (Ryan-Score 0 und 1), wiesen 25,8% der Patient:innen auf. Bei dieser Patient:innengruppe lag das 24-Monats-EFS bei 92,7% versus 79,4% (HR: 0,32; 95% CI: 0,15–0,68). In der Gruppe mit irgendeinem pathologischen Ansprechen (87,1% der Patient:innen), definiert als MPR und partielle Remission (Ryan-Score 0–2), lebten 78,3% versus 68,0% nach 24 Monaten ereignisfrei (HR: 0,60; 0,46–0,79). Somit war jede Tiefe des pathologischen Ansprechens mit einem verlängerten EFS durch Durvalumab im Vergleich zu Placebo assoziiert.

Fazit

Die OS-Daten der MATTERHORN-Studie bestätigen den perioperativen Einsatz von Durvalumab plus FLOT als einen neuen Standard für Patient:innen mit lokalisiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ.

Erster FGFR2b-Inhibitor zeigt relevanten Überlebensvorteil

Der FGF/FGFR-Signalweg ist wichtig für das Wachstum von Krebszellen. Eine Überexpression des Rezeptors FGFR2b wurde bei etwa einem Drittel der Tumoren des Magens oder GEJ beobachtet, was FGFR2b zu einer Zielstruktur für zielgerichtete Therapien macht. Bemarituzumab bindet an FGFR2b, inhibiert damit die Aktivierung des Signalwegs und erhöht zudem die Affinität gegenüber NK-Zellen. In der Phase-III-Studie FORTITUDE-101 wurde Bemarituzumab plus mFOLFOX6 versus Placebo plus mFOLFOX6 geprüft. Eingeschlossen waren 542 Patient:innen mit FGFR2b-überexprimierendem nicht resezierbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder GEJ, ohne vorangegangene Therapie.² Ein Zyklus FOLFOX6 wurde als Vortherapie erlaubt, um Patient:innen die Möglichkeit zu geben, schnell eine Therapie zu erhalten, während auf die Ergebnisse der molekularen Testung gewartet wird. Die HER2-positive Erkrankung war ein Ausschlusskriterium. Primärer Endpunkt war das OS in der Kohorte mit einer FGFR2b-Expression auf ≥10% der Tumorzellen (n=324).

Der primäre Endpunkt wurde mit einer Hazard-Ratio von 0,61 (95% CI: 0,43–0,86; p=0,005) erreicht. Im Median wurde das OS bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,8 Monaten durch die Bemarituzumab-Gabe von 12,5 auf 17,9 Monate verlängert. Der OS-Vorteil durch Bemarituzumab war konsistent über nahezu alle untersuchten Subgruppen. Auch das PFS wurde bei FGFR2b-Expression ≥10% von 6,7 auf 8,6 Monate signifikant verlängert (HR: 0,71; 95%CI: 0,53–0,95; p=0,019). Ein Ansprechen zeigten 45,9% vs. 44,8% der Patient:innen (p=0,90) mit einer medianen Ansprechdauer von 7,0 vs. 5,8 Monaten. Für die gesamte Studienpopulation konnte, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten, nur der Trend für einen Nutzen durch Bemarituzumab gezeigt werden (HR: 0,82; 95% CI: 0,62–1,08). Bezüglich der Sicherheit ist insbesondere auf eine Veränderung der Cornea mit einem Verlust der Sehschärfe zu achten. Hier sollten unbedingt Ophthalmolog:innen eingebunden werden. In den meisten Fällen war die Augenschädigung transient und reversibel.

Fazit

Die Erstlinientherapie mit Bemarituzumab plus mFOLFOX6 kann das Überleben von Patient:innen mit Adenokarzinom des G/GEJ verlängern. Die spezifischen Nebenwirkungen der FGFR2b-gerichteten Therapie müssen beachtet werden. Das Nutzen-Risiko-Profil wird in der FORTITUDE-102-Studie weiter charakterisiert.