Asthmatherapie 2017

Therapieansätze basieren auf Bestimmung des asthmatischen Endotypus

Jatros

Autor:

Prim. a.D. Dr. Herwig Schinko

FA für Lungenheilkunde und Innere Medizin Altenberg bei Linz E-Mail: herwig@schinko.co.at

06.07.2017

Voraussetzung einer effektiven Therapie und ausreichenden Kontrolle eines Asthma bronchiale sind eine differenzierende Diagnostik und Zuordnung zum spezifischen Endotypus der Erkrankung, wie sie beim individuellen Patienten vorliegt. Die Asthmatherapie 2017 orientiert sich dabei an der Identifikation und Modifikation von „treatable traits“, d.h. von behandelbaren Charakteristika, die den unterschiedlichen Asthma-Endotypen zugrundeliegen. <hr /> In Österreich gibt es ca. 500 000 Menschen mit Bronchialasthma und eine ähnliche hohe Anzahl von Menschen mit COPD. Beide Krankheiten imponieren klinisch, ihrem Exotypus entsprechend, mit Atemnot, Husten, Auswurf, Aktivitätseinschränkung und wiederholten Exazerbationen. Gemeinsam ist ihnen eine obstruktive Ventilationsstörung. Die Obstruktion ist bei Asthma stärker variabel, ausgeprägter reversibel und provokabel. Lang bestehendes Asthma kann aufgrund von Remodeling eine Reversibilität vermissen lassen. COPD zeigt umgekehrt in 30–50 % eine Verschlechterung spirometrischer Parameter bei Provokation und v.a. bei/nach Exazerbationen eine (Teil-)Reversibilität der Obstruktion. Das ist der Grund, warum häufig eine Missklassifikation von Asthma und COPD wie ein Diagnosewechsel stattfindet. Die Tendenz zur Vermengung von Asthma und COPD im Asthma-COPD-Overlap-Syndrom (ACOS) ist nur ein Beleg dafür, dass die beiden &bdquo;obstruktiven Bronchitiden“ bei Erwachsenen phänotypisch kaum zu differenzieren sind. Sie unterscheiden sich aber in ihrer Ätiologie und Pathogenese, d.h. in ihrem Endotypus. Eine manifeste Obstruktion verlangt nach einer Krankheitszuordnung. <h2>Asthma und COPD sind zwei grundverschiedene Krankheiten</h2> COPD ist hauptsächlich eine peripher manifeste toxische, neutrophile Inflammation mit proteolytisch-oxidativer Destruktion von Bronchiolen und Alveolen, eigentlich mehr eine Alveolobronchiolitis als eine Bronchitis (Abb. 1). Das Bronchialasthma geht dagegen meist auf eine Typ-I-Aeroallergie zurück, deren immunologisches Charakteristikum eine TH2-Lymphozyten-Zytokin-Reaktion auf Allergenexposition ist, die in zwei Hauptformen manifest wird: 1. Als eine von Interleukin 4 (IL 4) und Interleukin 13 (IL13) getriebene IgE-Produktion durch B-Lymphozyten mit einem Allergen-IgE-Bridging an FcεRI-Rezeptoren von Mastzellen (MC) und Basophilen (Baso). FcεRI-Rezeptoren finden sich auch auf Eosinophilen und Atemwegsmakrophagen.<img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1703_Weblinks_s6_1.jpg" alt="" width="1417" height="961" /> 2. Die Zytokine IL5 und IL3 führen zu einer Proliferation, Ausschwemmung, Aktivierung und Infiltration von Eosinophilen (Eo). Die Freisetzung zelltypischer Mediatoren von MC (Histamin, Leukotriene, Tryptase) bzw. von eosinophilen kationischen Proteinen aus Eo sind für die asthmatypischen Gewebsreaktionen, Funktionsänderungen und die Asthmasymptomatik verantwortlich. Selbst das bronchiale Remodeling ist asthmatypisch. Erhöhte Gesamt- bzw. spezifische IgE und eine Bluteosinophilie sind die zwei markanten Gipfel eines einzigartigen immunologischen TH2-Gebirgszuges (Abb. 2). Die Aeroallergie Typ 1 betrifft analog obere wie untere Atemwege. Ein allergisches Asthma (AA) verlangt daher die Identifizierung einer derartigen Aeroallergie. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1703_Weblinks_s6_2.jpg" alt="" width="1417" height="2458" /> <h2>Differenzierung von Aeroallergie und COPD</h2> Die Unterscheidung von AA und toxischer COPD beruht zuallererst auf deren Ätiologie; so auch deren Therapie. Ein Zigarettenkonsum induziert kein AA und eine Typ-1-Allergie führt zu keiner COPD, d.h. keinem zentrilobulären Lungenemphysem. Ein AA geht anamnestisch mit einer familiären Atopie, einer individuellen Aeroallergie (erhöhtes Gesamt-IgE bei Mehrfachsensibilisierung), einem ausmachbaren Aeroallergen (Haut-Prick- oder Serum-RAST-Test positiv) und/oder einer Eosinophilie von ≥300 Eo/µl im Differenzialblutbild einher. Mitunter ist die Eosinophilenaktivierung auch an einem erhöhten Blut-ECP ablesbar. Eine Typ-1-Sensibilisierung auf ein Aeroallergen lässt sich in Mitteleuropa bei bis zu 30 % der Gesamtbevölkerung nachweisen, aber nur bei einem Fünftel davon kommt es zur Asthmamanifestation. Eine polypöse Sinusitis deutet bei Europäern auf eine Typ-1-Aeroallergie hin. Exazerbationen von Asthma und COPD (Infektexazerbationen) gehen in bis zu 60 % auf virale Infektionen zurück, was die Differenzierung bei Krankheitsverschlechterung erschwert. Atopiker reagieren auf respiratorische Infekte (v.a. RSV und Rhinoviren) nicht nur in den ersten zwei Lebensjahren, sondern auch später und prolongiert nach dem TH2-Immuntypus. Zytokine infizierter Epithelien können nonallergisch, z.B. über Eotaxin, Eosinophile in die Bronchialschleimhaut migrieren lassen. Exazerbationen verlangen daher nach einer Therapieintensivierung. <h2>Aeroallergie und Adipositas</h2> Obesitas (BMI >30kg/m²) korrumpiert die Atemparameter wahrscheinlich nicht nur über das verminderte Thoraxvolumen, sondern auch über die Körpermasse, metabolisch bzw. wegen assoziierter β-Rezeptoren-Defizite. Ob Adipositas ein Asthma aggraviert oder ob es eine eigene Entität Obesitasasthma gibt, ist derzeit noch ungeklärt. In einer Zeit, in der Fettleibigkeit immer mehr zur Volkskrankheit wird, ist diese auch ein Thema im Zusammenhang mit AA. Der atopische Status geht übrigens auch mit einem β2-Adrenorezeptor-Defizit nicht nur der glatten Bronchialmuskulatur, sondern auch der Lymphozyten einher. Verabreichte β2-Sympathomimetika kompensieren dieses Defizit, steigern andererseits aber über einen komplexen Zellmechanismus die IgE-Produktion. <h2>Endotypus für Therapie entscheidend</h2> Voraussetzung für eine individuell korrekte Therapie des AA ist eine klare Zuordnung der spirometrischen Obstruktion zu einer Aeroallergie, d.h. zum atopischen TH2-Immuntypus mit den Hauptvarianten Hyper-IgE und Hyper-Eo. Eine Therapie des allergischen Asthmas setzt kausal an diesem Endotypus an. Bronchodilatatoren schirmen nur gegen die Überreaktion der hypertrophen/hyperplastischen Bronchialmuskulatur ab. Eine Asthmatherapie mit bronchialerweiternden β2-Sympathomimetika alleine ist ein &bdquo;no go“, da die zugrunde liegende &bdquo;Immunaberration“ unbehandelt fortschreitet oder sogar verstärkt wird! Die Endstreckentherapie gegen Mediatoren aktivierter MC oder Basophiler, z.B. in Form einer Antagonisierung von Histamin mit Antihistaminika, hat sich nur bei affizierten supra-, nicht aber bei den infraglottischen Atemwegen als wirksam erwiesen. Da sich Leukotrienrezeptoren nicht nur an Effektorzellen der allergischen Reaktion (Bronchialgefäße, Bronchialmuskulatur), sondern auch an Lymphozyten finden, wird die TH2-Immunreaktion durch Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) gedämpft und damit auch die Eo-Zahl und deren Mediatoren. LTRA kommen alleine bestenfalls bei leichtem AA, überbrückend bei topischen Kortikoidnebenwirkungen wie Mundsoor oder Heiserkeit oder additiv bei mangelhaft ICS-kontrolliertem Asthma infrage. <h2>Einsatz von Glukokortikoiden</h2> Da Glukokortikoide (CORT) die Eosinophilenzahl signifikant reduzieren, gleichzeitig die überschießende TH2-Reaktion dämpfen und die Zahl der β2-Adrenorezeptoren erhöhen, die durch eine allfällige Tachyphylaxie auf β2-Sympathomimetika vermindert wurde, sind und bleiben inhalative Glukokortikoide die Haupttherapieform des AA. Bei unzureichender kombinierter LABA-CORT-Kontrolle des Asthmas kommen orale, bei Exazerbationen in der Klinik vorübergehend auch intravenöse Glukokortikoide zum Einsatz. Kurz wirksame β2-Adrenergika (KABA-SABA) sind als Bedarfsmedikation indiziert. Ihr häufiger Gebrauch reflektiert oft ein unkontrolliertes Asthmageschehen, eine gesteigerte Ängstlichkeit oder Kortikoidablehnung. Seltene Antiasthmatikaverordnungen deuten zumeist auf ein stabiles Asthma oder eine Therapienachlässigkeit hin. Den Ist-Zustand objektiviert die dreimonatige Kontroll-/Verlaufsspirometrie. COPD geht letztlich auf eine neutrophile Inflammation zurück. Die Lebensdauer von oxidativ und proteolytisch wirksamen Neutrophilen wird durch Glukokortikoide infolge einer Inhibition der Apoptose signifikant verlängert. Glukokortikoide sind auf Dauer auch beim AA mit einer erhöhten Rate an Pneumonien assoziiert. Ihr langfristiger Einsatz muss durch eine AA-Diagnose klar begründet sein. Inhalative Glukokortikoide als regelmäßige Medikation sind bei COPD erst dann indiziert, wenn es zu Exazerbationen kommt, sich diese häufen oder bei fortgeschrittener COPD eine Art verselbstständigtes Immungeschehen (autoimmun, viral oder ungeklärter Ursache) auftritt. Inhalative Kortikoidsteroide (ICS) sind bei Asthma ein Muss, bei COPD anfänglich zurückhaltend einzusetzen. Unkritische Tripeltherapien, bestehend aus ICS + LABA + Muskarinrezeptorantagonisten sind abzulehnen. Tiotropium und Analoga sind nur bei schwerem, refraktärem Asthma additiv berechtigt. <h2>Kontrolle der Aeroallergie bei Asthma bronchiale</h2> Die Kontrolle der Aeroallergie bei Asthma beruht auf multiplen Komponenten (Abb. 3): 1. Gezielte Expositionsvermeidung bzw. Allergen-Carrier-Reduktion: Sie reicht von Haustierentfernung über geeignete Bett-, Polster-, Tuchentüberzüge oder Höhenaufenthalt bei Hausstaubmilben (HDM), passende Urlaubsplanung bis zu Feinstaubfiltern in PKW bei Pollenallergien. 2. Spezifische Immuntherapie (SIT) bei Mitbeteiligung der oberen Atemwege: Für AA ist ein Nutzen einer SIT nur zusätzlich zu LABA-CORT bei Hausstaubmilbenallergie etabliert, und zwar bei leichtem, intermittierendem Asthma mit einem FEV1 ≥70 % . Die immunologische Wirksamkeit scheint auf einer Induktion einer IgG4-Bildung durch B-Lymphozyten zu beruhen, welche die IgG1-IgE-Produktion drosselt. 3. Glukokortikosteroide sind und bleiben die Basis der Asthmatherapie – zuerst inhalativ (ICS) mit Dosiseskalation je nach Krankheitsschwere; systemische Kortikoide kurzfristig bei Exazerberationen, längerfristig bei persistierendem, schwerem, sonst unkontrolliertem Asthma. 4. Orale Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA; Montelukast) kontrollieren nur eingeschränkt das TH2-Geschehen (Indikation siehe oben). Sie sind wie Theophyllin additive Controller. 5. Für schwere, unkontrollierte allergische Asthmaformen – persistierende Obstruktion, häufige Exazerbationen (≥2–3/Jahr) trotz intensivierter inhalativer und oraler Kortikoidtherapie, bei Kortikoidnebenwirkungen, hohem Leidensdruck – gibt es zwei Formen einer Antikörpertherapie: 5a) eine Anti-IgE-Behandlung mit Omalizumab, die nicht nur IgE, sondern auch Eosinophile reduzieren kann. Dosierung nach IgE-Konzentration und Körpergewicht. 5b) eine Anti-IL-5-Verabreichung (Mepolizumab, Reslizumab), welche die Zytokinstimulation der Proliferation, Maturation und Infiltration von Eos blockiert. Entsprechend sind Anti-IL-5-Antikörper bei schwerem eosinophilem Asthma angezeigt, die Verordnung ist aber Fachambulanzen vorbehalten. 5a) und 5b) bringen eine signifikante Abnahme der Zahl von Exazerbationen, Beschwerdebesserung, eine Reduktion der Dosis systemischer Kortikoide, aber keinen durchgängigen Lungenfunktionsgewinn. Derzeit arbeiten Experten an einer &bdquo;Roadmap“, wie mit Therapieversagen, individueller Dosisanpassung und allfälliger Streckung von Behandlungsintervallen bei erreichter Besserung umzugehen ist. Anti-IgE und Anti-IL-5 sind teuer und nur selektiv indiziert. Ein schweres, unkontrolliertes Asthma (Prävalenz ca. 3,6 % der Asthmatiker oder 10 auf 10 000 Personen) ist von einem schwer zu managenden Asthma zu unterscheiden (Häufigkeit ca. 15–18 % ), das auf mangelndes Krankheitsverständnis sowie unzureichende Therapiepläne und -adhärenz wie inferiore Inhalatorbeherrschung zurückzuführen ist. Zu einem optimalen Asthmamanagement gehören demnach ausreichende Information und Schulung des Patienten in Bezug auf sein meist gut kontrollierbares, aber nicht heilbares Atemleiden. Eine kontinuierliche Patienteninformation kann auch bei den erforderlichen Arztkontrollen erfolgen. Dabei lernt nicht nur der Patient, sondern auch der Arzt die Korrelation von Beschwerden, Funktionsänderungen und Therapieerfolg personifiziert abzuschätzen und Strategien für Exazerbationen festzulegen. Zudem gibt es stets neue Fragen zu beantworten und medizinische Entwicklungen zu kommunizieren. Auf jeden Fall entscheiden der Patient, seine Beschwerdefreiheit/-toleranz, der bisherige Therapieerfolg, die Atemfunktion und Exazerbationsfrequenz das Management, also &bdquo;soft“ und &bdquo;hard facts“. Overlaps mit anderen Erkrankungen und Beschwerden wie Schlafstörungen, Reflux, Obesitas, Kortikoidinterferenz mit einem Diabetes mellitus oder fortgesetzter Zigarettenkonsum sind zusätzliche medizinische Herausforderungen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1703_Weblinks_s6_3.jpg" alt="" width="1009" height="951" /> <h2>Fünf Behandlungsstufen nach GINA 2017</h2> Die globalen GINA-Guidelines 2017 schlagen für die Behandlung von Asthma fünf Behandlungsstufen vor (siehe Details im Report 2017): Controller des immunologisch-inflammatorischen Geschehens • Inhalative Kortikosteroide (ICS) in niedriger Dosierung auf Stufen 1–2 • LABA fix kombiniert mit ICS – niedrig dosiert auf Stufe 3, mittelhoch dosiert auf 4–5 • Orales Glukokortikoid auf Stufe 5 – und für die Dauer von Exazerbationen (Empfehlung des Autors) • Anti-IgE, Anti-IL-5, Tiotropium auf Stufe 5 per Referenzzentrum • Additive Controller bei Erfordernis/nach Entscheid: LTRA, Theophyllin auf Stufen 2–5 Reliever-Brochodilatatoren bei Bedarf • KABA (SABA) auf Stufe 1–3 • Formoterol + ICS niedrig dosiert auf Stufen 3–5 Die Therapieintensität wird von Exazerbationen/Jahr, der Saisonalität/Perennialität von Allergenpräsenz und Symptomatik, der persistierenden oder intermittierenden Beeinträchtigung der Atemfunktion, dem Leidensdruck der Betroffenen und dem optimalen Zeitpunkt der Medikation – z.B. abends bei Schlafstörungen – bestimmt. Ein Step-down wird jeweils nach drei Monaten Krankheitsstabilität vorgeschlagen. <h2>Fazit</h2> Grundsätzlich bedeutet Asthmatherapie die Behandlung aufzuspürender, individueller &bdquo;treatable traits“, von persönlichen behandelbaren Krankheitsursachen. Erfolg verspricht personalisierte Medizin dann, wenn es ihr gelingt, Krankheitsdurchbrüche individueller genetischer Dispositionen und ihre Exazerbationen unter Kontrolle zu bringen. Obstruktion als FEF50-, FEV1- bzw. FEV1 % FVC-Minderung, Atemwiderstandserhöhung bzw. manifestes Giemen infolge eines turbulenten Atemflusses sind beobachtbare Phänomene (Phänotypus), eigentlich Krankheitsfolge und gleichzeitig Krankheitsmaß, und nicht das ursächliche Krankheitsgeschehen. Allergisches Asthma ist ein chronischer, entzündlicher, heutzutage mehrfach immunologisch modifizierbarer Zustand, dessen Behandlung bei manifester Obstruktion nicht nur die Bronchialmuskulatur und kurzfristige Bronchodilatation im Fokus hat.

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