Indikation zum Prothesenwechsel

Zunehmende Bedeutung lokaler Antibiotika

Jatros

Autor:

Dr. Heinz Winkler

Osteitis-Zentrum Privatklinik Döbling, Wien E-Mail: h-winkler@aon.at

11.07.2019

Infektionen sind nach wie vor die gefürchtetste Komplikation in der orthopädischen Endoprothetik. Versuche einer Sanierung erfolgen zumeist im Rahmen mehrerer operativer Eingriffe, verbunden mit hoher Morbidität und Mortalität der Patienten. Die Ursache der Probleme liegt in der besonderen Lebensform von in Biofilmen organisierten Keimen. Diese weisen eine extrem hohe Toleranz gegenüber Antibiotika auf und sind somit Ursache häufiger Rezidive. Durch lokale Applikation von Antibiotika in hoher Konzentration und mit protrahierter Abgabe aus geeigneten Trägern scheint es möglich, auch Biofilmreste zu eliminieren, wobei biologische Träger effizienter erscheinen als bisher gebräuchliche Träger aus Knochenzement. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Fehlschläge bei der Behandlung von infizierten Endoprothesen können durch lokale Applikation geeigneter Antibiotika (AB) reduziert werden.</li> <li>Voraussetzung ist die Bereitstellung initial hoher AB-Konzentrationen mit protrahierter Abgabe über 2–4 Wochen.</li> <li>Unter solchen Bedingungen ist ein einzeitiger Prothesenwechsel mit einem deutlich geringeren Risiko einer Reinfektion behaftet.</li> </ul> </div> <h2>Der Infekt: Biofilm als Ursache für Therapieresistenz</h2> Auch nicht gelockerte Implantate können Beschwerden verursachen, deren Ursache oft nicht leicht zu bestimmen ist. Sehr häufig verbirgt sich hinter scheinbar &bdquo;unerklärlichen“ Schmerzen oder Bewegungseinschränkungen eine &bdquo;schleichende“ Infektion, die uns mitunter vor große diagnostische Probleme stellt. Von den zahlreichen Möglichkeiten zur Abklärung ist sicherlich der Nachweis der Erreger in der Synovialflüssigkeit die aussagekräftigste. Eine Punktion des Kniegelenks unter sterilen Kautelen ist daher jedenfalls erforderlich, wobei das gewonnene Punktat zumindest 2, besser noch 3 Wochen bebrütet werden sollte. Doch selbst in sorgfältig angelegten bakteriellen Kulturen sind die Erreger oft nicht nachweisbar. Neueste Studien berichten über eine Prävalenz von &bdquo;Culturenegative“- Infektionen bei 22 % aller Verdachtsfälle und sogar in 6,4 % bei Fällen mit eindeutiger Infektion (Fistulation etc.)1 Grund dafür ist, dass die verursachenden Bakterien in chronischen Fällen in Form von Biofilmen vorliegen, die in herkömmlichen Kulturen kein Wachstum zeigen. Biofilme formieren sich innerhalb von Sekunden nach Anheftung an avitalen Oberflächen und reifen innerhalb von Stunden bis Tagen zu einer hervorragend organisierten Gemeinschaft heran. Spätestens 3 Wochen nach Kolonisierung ist der Biofilm voll ausgereift. Die Bakterien innerhalb des Biofilms zeigen sodann ein stark reduziertes Wachstum (&bdquo;sessiler Phänotyp“) und sind durch verschiedene Schutzmechanismen nahezu unempfindlich gegen Angriffe vonseiten des Immunsystems und systemischer Antibiotika. Nach Ablauf von wenigen Wochen besteht nur durch Entfernung allen Fremdmaterials eine realistische Chance auf eine anhaltende Infektkontrolle. Unterstützend wird auch die lokale Anwendung von Antiseptika nach radikalem Débridement empfohlen.2 Die meisten davon sind als Spülungen im Rahmen chirurgischer Eingriffe zur Reduktion der Keimzahl in Verwendung. Wasserstoffperoxid ist zwar wirksam gegen Biofilmbakterien, wird aber wegen seiner stark zytotoxischen Eigenschaften nicht empfohlen.3 Verdünnte Povidon-Jod-Lösungen (Betaisodona) besitzen, abhängig von der Einwirkungsdauer, ebenfalls Anti-Biofilm-Aktivität bei etwas besserer Verträglichkeit.4 Gleiches gilt auch für Chlorhexidin,5 Octenidin und andere Antiseptika.6 Allen gemeinsam ist, dass sie zur Vermeidung von übermäßiger Gewebeirritation nur in verdünnter Lösung und nur kurzzeitig angewendet werden dürfen. Eine Nachspülung mit physiologischer Kochsalzlösung ist stets erforderlich, sie gewährleisten somit keinen nachhaltigen Effekt. Mit der Entfernung der Endoprothese, Débridement und Lavagierung ist jedoch nicht gewährleistet, dass alle Keime vollständig beseitigt sind. Es muss damit gerechnet werden, dass mikroskopische Reste von Biofilmen am Ort verbleiben und den Ausgangspunkt für ein Rezidiv darstellen können. Die Mehrzahl der Chirurgen bevorzugt daher ein mehrzeitiges Vorgehen, bei dem eine neuerliche Prothesenversorgung erst dann erfolgt, sobald keinerlei Hinweis auf Fortbestehen der Infektion besteht. Die Intervalle zwischen Ex- und Implantation werden unterschiedlich angegeben und schwanken zwischen 2 Wochen und 6 Monaten,7 wobei für keine der Empfehlungen evidenzbasierte Daten vorliegen. Zwischenzeitlich werden zumeist Platzhalter zur Überbrückung implantiert. Diese können sowohl statisch als auch dynamisch sein und bestehen meist aus antibiotikabeladenem Knochenzement, PMMA. Die ursprüngliche Annahme, dieser würde durch die Abgabe der Antibiotika auch verbliebene Bakterien eliminieren, hat sich mittlerweile leider als Illusion herausgestellt: Er kann für kurze Zeit die Besiedelung des Spacers verhindern, jedoch nicht Keime in der näheren Umgebung eliminieren.8 Und auch auf explantierten Spacern selbst finden sich Biofilme, trotz scheinbarer Infektfreiheit,9 ebenso wie auf Antibiotikazement-Ketten.10 Dies überrascht nicht, wenn man die Antibiotikakonzentrationen betrachtet, die für die Eliminierung von Biofilmkeimen erforderlich sind: die sogenannte &bdquo;minimum biofilm eradication concentration“ (MBEC). Tabelle 1 zeigt eine Gegenüberstellung der Empfindlichkeiten eines Staphylokokkenstamms in seinem planktonischen Phänotyp (&bdquo;minimum inhibition concentration“, MIC) und seinem sessilen Phänotyp (MBEC) nach nur 24-stündiger Reifung als Biofilm.11 Während der Keim in der planktonischen Form gegenüber nahezu allen Antibiotika sehr empfindlich erscheint (MIC), beträgt die MBEC weit mehr als das Tausendfache der MIC. Derartige Konzentrationen sind weder mit systemischer Antibiotikagabe noch mit PMMA als Träger erreichbar. Post et al. konnten nachweisen, dass eine Elimination von Biofilm-Staphylokokken auch mit geringeren Dosen Vancomycin erzielbar ist, sofern entsprechende Konzentrationen über einen Zeitraum von 2–4 Wochen aufrechterhalten werden können.12 Jedoch sind auch in diesem Fall anhaltende Konzentrationen zwischen 200 und 1000 mg/l erforderlich. PMMA-Spacer können, auch im günstigsten Modell, Antibiotikakonzentrationen von maximal ca. 100 mg/l in den ersten Stunden nach Implantation erzielen13 und erfüllen somit nicht die gestellten Anforderungen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Ortho_1904_Weblinks_jatros_ortho_1904_s13_abb1_winkler.jpg" alt="" width="550" height="348" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Ortho_1904_Weblinks_jatros_ortho_1904_s14_tab1_winkler.jpg" alt="" width="550" height="408" /> <h2>Biofilm-gezielte Therapie</h2> In der klinischen Praxis ist ein chirurgischer Eingriff zur Behandlung einer infizierten Prothese nach wie vor unvermeidbar. Dabei sollten stets 5 Grundregeln beachtet werden (5D-Regel): 1.Detect Vor jeder Operation sollte die Ausdehnung des Infekts so exakt wie möglich lokalisiert werden. Dazu sollten alle zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren, wie CT, MR, Szintigrafie mit SPECT etc., genutzt werden. 2. Debride Die Menge an Biofilm sollte durch Entfernung aller Fremdkörper und radikales Débridement der identifizierten Areale so drastisch wie möglich reduziert werden. 3. Disrupt Biofilme an anliegenden Eigenknochen sollten durch Anfrischung mit Raspeln, Fräsen etc. und Lavagierung mit gleichzeitiger Absaugung abgetragen werden. Eventuell verbleibende Fragmente von Biofilmen sind deutlich empfindlicher gegenüber Antibiotikawirkung als intakte Gemeinschaften.14 4. Dead Space Management Der nach Débridement verbleibende Totraum sollte so vollständig wie möglich mit Material, das gegen bakterielle Wiederbesiedelung geschützt ist, gefüllt werden. 5. Decontaminate Noch verbleibende mikroskopische Biofilmreste sollten durch ausreichend hohe und anhaltende Antibiotikaspiegel vor Ort eliminiert werden.12 Dafür sind allerdings neue Trägerapplikationen erforderlich. <h2>Hochgereinigte Allografts als Antibiotikaträger</h2> Knochenspongiosa kann mittels spezieller Reinigungs- und Imprägnierungsverfahren zur Aufnahme und Speicherung enormer Antibiotikamengen aufbereitet werden. Dabei wird Transplantatknochen von Organ- oder Lebendspendern durch verschiedene Behandlungsschritte von allen antigenen Bestandteilen wie Knochenmark befreit. Mittels spezieller Imprägnierungsmethoden kann derart präparierter Knochen direkt mit Antibiotika beladen werden. Es resultiert ein &bdquo;Antibiotika-Knochen- Verbund“ (&bdquo;antibiotic bone compound“, ABC) mit 10-fach höherem Antibiotikagehalt als Knochenzement.15 Seit 2010 ist ein solcher Verbund als fertiges Präparat verfügbar. 10cm3 dieser antibiotikaimprägnierten Spongiosa enthalten 1000mg Vancomycin, womit nahezu alle grampositiven Keime abgedeckt werden können. Eine weitere Darreichungsform enthält 400mg Tobramycin in 10cm3 Spongiosa und ist auch bei Infektionen mit gramnegativen Keimen einsetzbar. Die gespeicherten Mengen werden binnen Wochen vollständig freigesetzt und produzieren ausreichend hohe und über 2–4 Wochen anhaltende Wirkspiegel am Ort der Infektion. Vancomycin und Tobramycin werden kaum resorbiert; gemeinsam mit der optimierten Freisetzung gelangen die Antibiotika kaum in den Blutkreislauf – Nebenwirkungen werden dadurch vermieden. Durch vollständige Abgabe des Antibiotikums binnen Wochen ist die Gefahr von Resistenzbildungen minimiert. Rekonstruktionen sind bedingt tragfähig, ihre Einheilung in den Eigenknochen wird durch die Imprägnierung nicht beeinflusst.16 <h2>Einzeitiger oder zweizeitiger Wechsel?</h2> Bei mehrzeitigem Vorgehen ist der Behandlungsverlauf stets langwierig, kostenintensiv und extrem belastend für Patienten und Behandlungsteams. In Metaanalysen wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwische One-Stage- und Multiple-Stage-Exchange hinsichtlich Infektbeherrschung gefunden.17, 18 Hingegen besteht Evidenz für eine hohe Mortalität und Morbidität bei mehrzeitigem Vorgehen19, 20 sowie für eine klare Verbesserung der Lebensqualität bei einzeitigem Wechsel.21 Im Consensus Meeting Philadelphia 2018 wurden beide Möglichkeiten als &bdquo;viable option“ klassifiziert.22 Trotzdem bestehen nach wie vor Bedenken gegenüber einzeitigem Vorgehen. Sind die Bedenken gerechtfertigt? <h2>Unzementierte Implantate als &bdquo;potenziell permanente Platzhalter“</h2> Wir wechseln infizierte Endoprothesen in einem einzeitigen Vorgehen unter gleichzeitiger Implantation von ABC.23 Dabei werden nach radikalem Débridement verbleibende Hohlräume mit ABC befüllt, wobei je nach Erreger entweder Vancomycinoder Tobramycin-beladene Spongiosa oder eine Kombination von beiden verwendet wird. Anschließend erfolgt eine neuerliche Versorgung mit gestielten Endoprothesen. Zementfreie Stiele mit gutem Kortikaliskontakt verleihen der Rekonstruktion primäre Stabilität, verwachsen jedoch nicht mit dem Knochen. Umgeben von antibiotikaimprägnierter Spongiosa sind die Implantate gegen Keimbesiedelung besser geschützt als Antibiotika-Spacer und (falls die Infektion nicht beherrscht werden sollte) genauso leicht zu entfernen wie ein Spacer. Sie sind somit potenziell permanent und bleiben in der Mehrzahl der Fälle tatsächlich permanent. In jedem Fall gewährleisten sie eine rasche Rehabilitation des Patienten mit kurzen Krankenhausaufenthalten und verbesserter Funktion. <h2>Eigene Ergebnisse</h2> Wir überblicken derzeit ein Krankenkollektiv mit einzeitigen Wechseloperationen mit ABC bei 68 infizierten KTEPs mit einem Beobachtungszeitraum von mehr als 2 Jahren, hauptsächlich Fälle mit zahlreichen fehlgeschlagenen Voroperationen.24 Dabei fanden wir Reinfektionen in 5 Fällen. Es kann somit Infektfreiheit in über 90 % der Fälle mit einer einzigen Operation erzielt werden. Behandlungszeiten wurden dadurch deutlich verkürzt, stationäre Aufenthalte betragen im Schnitt ca. 2 Wochen, die Rehabilitation erfolgt wie bei einem &bdquo;aseptischen“ Wechsel. Die Belastungen für die Patienten konnten damit auf ein Minimum reduziert werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Tan TL et al.: JBJS Open Access 2018; 3: e0060 2 Chen AF, Winkler H: J Bone Jt Infect 2017; 2(1): 1-2 3 Lu M, Hansen EN: J Bone Jt Infect 2017; 2: 3-9 4 Ruder JA, Springer BD: J Bone Jt Infect 2017; 2: 10-4 5 George J et al.: J Bone Jt Infect 2017; 2: 15-22 6 Marquardt C et al.: Eur J Med Res 2010; 15(5): 204-9 7 Mortazavi SM et al.: Clin Orthop Relat Res 2011; 469: 3049-54 8 Carli AV et al.: J Bone Joint Surg Am 2018; 100: e76 9 Bereza P et al.: BMC Musculoskelet Disord 2016; 17:138 10 Neut D et al.: J Antimicrob Chemother 2001; 47: 885-91 11 Marques C et al.: J Med Microbiol 2015; 64: 1021-6 12 Post V et al.: J Orthop Res 2017; 35(2): 381-8 13 Anagnostakos K, Meyer C: Bio Med Res Int 2017; 2017: 4657874 14 El-Azizi M et al.: Ann Clin Microbiol Antimicrob 2005; 4: 2 15 Winkler H et al.: J Antimicrob Chemother 2000; 46: 423-8 16 Winkler H, Haiden P: J Bone Jt Infect 2017; 2: 52-62 17 Beswick AD et al.: BMC Med 2012; 10: 18 18 Kunutsor SK et al.: PLoS One 2016; 11: e0151537 19 Zmistowski B et al.: J Bone Joint Surg Am 2013; 95: 2177-84 20 Blumenfeld TJ: J Bone Joint Surg Am 2013; 95: e200(1-2) 21 Wolf CF et al.: J Bone Joint Surg Am 2011; 93: 631-9 22 Shohat N et al.: J Arthroplasty 2019; 34: S325-s7 23 Winkler H: One-stage exchange of infected total knee arthroplasty: effective antimicrobial treatment and biological reconstruction using antibiotic impregnated allograft. In: Parvizi J (ed.): The Knee: Reconstruction, Replacement, and Revision. Brooklandville, Maryland: Data Trace Publishing Company; 2013: 109: 1-9 24 Winkler H: EFORT open reviews 2017; 2: 110-6 </div>

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