Sind IL-17-Inhibitoren schon eine Überlegung wert? – „Kost’ ja nix …“

IL-17-Inhibitoren sind im klinischen Alltag angekommen und werden höchst effektiv bei Patienten mit Erkrankungen aus einem breiten Spektrum der Spondylarthopathien eingesetzt. Kleine, feine Differenzierungen geben mittlerweile bei der Therapieauswahl den Ausschlag. Gegenüber den Erfahrungswerten von 20 Jahren und den – nach Ende des Patentschutzes – teilweise erheblichen Preisvorteilen der TNF-Blocker sind IL-17-Inhibitoren klarerweise im Nachteil. Mit der ständigen Zunahme von Studienergebnissen dreht sich das Rad aber weiter und die gute Datenlage spiegelt sich mittlerweile in den neuen Empfehlungen der EULAR wider, wo nach Versagen der konventionellen Therapien IL-17-Inhibitoren auf Höhe der TNF-Blocker stehen.

Interleukin17 hieß ursprünglich CTLA-8 und galt zur Zeit seiner Entdeckung Mitte der 90er-Jahre als Protein ohne erkennbare Funktion. Schon wenige Jahre später erkannte man seine Rolle als Mitglied in der mukosalen und epithelialen Erregerabwehr, wie eben auch seine zentrale Position in der Kaskade immunologisch getriggerter Entzündungserkrankungen. Ab 2011 gelang es in verschiedenen Indikationen – beginnend mit Plaquepsoriasis, später auch Psoriasisarthritis oder ankylosierender Spondylitis –, die hervorragende Effektivität einer IL-17-Blockade in Studien nachzuweisen.

Bereits 10 Jahre länger etabliert, galten TNF-alpha-Inhibitoren in der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Gelenkserkrankungen schlichtweg als therapeutische Sensation und stellen nach wie vor eine herausragende Therapieoption dar. Allerdings sprechen bei allen Lobpreisungen nur etwa 50% aller behandelten Patienten suffizient auf einen TNF-Blocker an bzw. kommt es bei einigen im Verlauf zu einem Wirkverlust. Beide Phänomene haben sich auch bei allen anderen, inzwischen nachgefolgten Wirkkonzepten gezeigt, weshalb die alle Eventualitäten berücksichtigende, maßgeschneiderte Behandlung vorerst Wunschdenken bleibt, jedoch mit realistischer werdenden Hoffnungen auf künftige Existenz. Dabei liefern inzwischen vorliegende Head-to-Head-Studien („H-2-H“) zwischen TNF-Blockern und IL-17-Inhibitoren wichtige Anhaltspunkte. Gleichzeitig steigt mit zunehmendem Wissen zwangsläufig auch die Komplexität der zu beachtenden Besonderheiten und Vorzüge einzelner Substanzen, gerade in der heterogenen Gruppe der Spondylarthropathien, wo ja beileibe nicht immer die Arthritis dominiert, sondern extraartikuläre Manifestationen das Krankheitsempfinden und damit die Erwartungenan die gewählte Behandlung massiv beeinflussen. Nun sind in den letzten fünf Jahren alleine 12 (!) neue Biologika hinzugekommen. Das bedeutet, dass Effizienz, Wirksamkeit und spezifische Medikamenteneigenschaften immer schwieriger zu überblicken sind.

Die Head-to-Head-Studien

Für uns klinisch fokussierte Ärzte sind H-2-H-Vergleiche, wo genau definierte Patientengruppen mit gleicher Krankheitsausprägung in Bezug auf Wirksamkeit zweier unterschiedlicher Substanzen verglichen werden, sehr interessant. Zwei für die Industrie extrem relevante Studien sind in den letzten Jahren publiziert worden, deren beachtenswerte Ergebnisse einen genauen Blick wert sind.

Man kann erahnen, welch Aufschrei durch die rheumatologische Landschaft ging, als eine Studie (Secukinumab vs. Adalimumab) ihren primären Endpunkt (IL-17-Inhibitor superior zu TNF-Blocker) nicht erreichen konnte, die zweite (Ixekizumab vs. Adalimumab) in derselben Zielgebung hingegen schon. Sieht man sich die Ergebnisse im Detail an, relativiert sich jedoch der offensichtliche erste Rückschluss: Bei der Studie mit Secukinumab war die Wirkung auf die Gelenke der alleinige primäre Endpunkt und hier zeigte sich eben eine Gleichwertigkeit, keine Überlegenheit. Die Studie mit Ixekizumab lief unter einem kombinierten primären Endpunkt (Gelenke und Psoriasis), was das Ergebnis unter Berücksichtigung der oben bereits geschilderten herausragenden Wirkung von IL-17 auf die Haut – letztlich wenig überraschend – anders ausfallen ließ.

Zusammenfassend lässt sich zu diesen jeweils sehr aufwendigen und großen Studien die Aussage postulieren, dass IL-17-Inhibitoren den TNF-Blockern bzgl. ihrer Wirkung auf die reine Arthritis sehr gut, jedoch nicht überlegen sind. In ihrer „Kernkompetenz“ (Psoriasis und Arthritis) scheinen sie unabhängig von der eingesetzten Substanz die TNF-alpha-Inhibitoren zu übertreffen!

IL-17-Inhibitoren – was können sie an der Wirbelsäule?

Auch bei axialen Spondylarthropathien hat sich die IL-17-Blockade als potentes Therapieprinzip etabliert. Im Fall von Ixekizumab und Secukinumab umfasst die Zulassung neben der „klassischen“ radiografischen ankylosierenden Spondylitis seit Kurzem auch die non-radiografische Form. Ein Grund dafür mag sein, dass gerade im Bereich der Enthesen, jenen Orten, wo nicht nur Schmerzen entstehen, sondern auch Knochenerosionen und -zuwachs ihren Ursprung nehmen, eine starke Überexpression von IL-17 besteht, was die Blockade dieses Zytokins naturgemäß zu einem besonders attraktiven Target macht. Secukinumab liefert Daten von mehr als 10000 Patienten und weist darüber hinaus ein gutes Sicherheitsprofil aus, weshalb es sich zu einer hervorragenden Alternative zu TNF-Blockern und ihrer 20-jährigen Erfahrung in dieser Indikation entwickelt hat.

Ausblick

Weitere IL-17-Inhibitoren wie Bimekizumab stehen kurz vor Markteinführung und zeigen, dass die Effektivität der IL-17-Inhibitoren eventuell weiter gesteigert werden kann, wenn weitere Zytokine der IL-17-Familie (A–F) blockiert werden.