Regenerative Medizin in der Sportorthopädie: Anwendung, Risiken und Möglichkeiten
<p class="article-intro">Vielversprechende präklinische Erfolge der regenerativen Medizin finden derzeit noch eine langsame Umsetzung für klinische Anwendungen. Die Gründe sind vielschichtig und reichen von regulatorischen Hürden in vielen Ländern über ethische Implikationen und Wissenslücken bis zu psychosozialen Faktoren. Die regenerative Medizin hat ein großes Potenzial für die Behandlung und Heilung unterschiedlichster Erkrankungen; daher ist sie ein rapid wachsender Zweig der Medizin. Es bleibt somit spannend abzuwarten, wann weitere wirksame und leistbare Anwendungen Einzug in die Klinik halten.</p>
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<p class="article-content"><p>Im Sport kommt es häufig zu Verletzungen und Überlastungen, und degenerative Erkrankungen des muskuloskelettalen Systems nehmen im Rahmen steigender Lebenserwartung zu, sodass die Behandlung von Schmerzen sowie Funktions- und Gewebedefiziten am Bewegungssystem zu den großen Herausforderungen nicht allein der Sportmedizin, sondern des gesamten Gesundheitssystems gehört. Die nachhaltige Wiederherstellung von zerstörtem oder aufgebrauchtem Gewebe sowie die volle Funktionalität des Bewegungsapparates stellen die Voraussetzung für einen lebenslangen Mobilitätserhalt dar und sind ein wichtiger Bestandteil der Definition von Gesundheit.<br /> Regenerative Medizin (lat. regenerare, „wiedererschaffen“) zielt darauf ab, krankes oder verletztes Körpergewebe neu zu bilden, mit dem Ziel, ein Gewebe zu schaffen, welches vergleichbare biologische Eigenschaften wie gesundes Gewebe aufweist. Dies steht einem traditionellen Ansatz der „Reparatur“ (lat. reparare, „wiederbereiten“) entgegen, bei dem versucht wird, krankes oder verletztes Gewebe wieder funktionsfähig zu machen, ohne das Gewebe in Qualität und Quantität im Sinne einer „restitutio ad integrum“ wiederherzustellen. Diese Reparatur- oder Ersatzmedizin führt aber oft nicht zu einer nachhaltigen Wiederherstellung, sodass Fehlschlag, Revisionen und andauernde Funktionsdefizite die Folge sein können. Die regenerative Medizin versucht hier, durch biotechnologische Verfahren, biologische Methoden sowie Stimulation und Modulation der natürlichen Heilung verbesserte Ergebnisse zu erzielen und die Gewebehomöostase sowie Mechanismen der Adaptationsfähigkeit und Selbstheilung wiederherzustellen.<br /> Mit der Wiederherstellung von Strukturen des Bewegungsapparates, wie z.B. Meniskus, Knorpel, Knochen und Bandscheiben, stellt die Orthopädie und Traumatologie ein weites Feld für die regenerative Medizin dar. Diesbezügliche Ergebnisse experimenteller Forschung mit ihren ersten klinischen Anwendungen sind vielversprechend, aber sicher noch weit von einer breiten medizinischen Anwendung entfernt. Viele Wirkmechanismen werden noch nicht verstanden und biotechnologische Verfahren müssen weiter verfeinert werden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über wesentliche Strategien der regenerativen Medizin und will deren Potenzial aufzeigen, aber auch auf Problemstellungen hinweisen und konkrete Anwendungsbeispiele aus dem Feld präsentieren.</p> <h2>Orthopädie und regenerative Medizin</h2> <p>Die Translation präklinischer Ergebnisse aus der regenerativen Forschung in anwendbare Produkte ist langsam. Die Gründe dafür sind mannigfach und reichen von Zulassungsproblemen oder ethischen Diskussionen über Lücken im wissenschaftlichen Verständnis bis hin zu psychosozialen Problemen. Dennoch kann die Orthopädie als Pionier in der klinischen Anwendung regenerativer Medizinprodukte betrachtet werden. So wird das osteoinduktive Potenzial von demineralisiertem Knochen (DBM, „demineralized bone matrix“) seit Jahrzehnten genutzt. Zudem wurden „bone morphogenetic protein-2“ (BMP-2) und BMP-7 als aktive Bestandteile der Knochenbildung geklont. Diese sind als Produkt seit ca. 2000 erhältlich, haben sich aber in der Anwendung bis auf Spezialfälle in Zentren nicht durchgesetzt. Auch die Anwendung zellbasierter Therapien wie der autologen Chondrozytentransplantation (ACT) oder mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark (BMAC) – u.a. für die Osteochondrogenese – basiert in weiten Teilen auf Initiativen von Orthopäden. So hat die schwedische Arbeitsgruppe um Mats Brittberg und Lars Peterson das Konzept der Zelltransplantation im Bereich des Bewegungsapparates zur Knorpelregeneration erstmals eingesetzt und im „New England Journal of Medicine “ 1994 publiziert. Schon viel früher nutzten bereits in den 1950er-Jahren die Orthopäden Pridie und Beck durch ihre offene Anbohrung von Knorpeldefekten – als Vorstufe zur Entwicklung der Mikrofrakturierung – Effekte von mesenchymalen Stammzellen (MSC) aus dem Knochenmark zur Knorpelregeneration. Nicht zuletzt ist die Entwicklung der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) auf den Forschergeist eines Orthopäden zurückzuführen: Für die Entdeckung von iPS-Zellen im Jahr 2006 hat der Orthopäde Shinya Yamanaka gemeinsam mit John Gurdon im Jahr 2012 den Nobelpreis für Medizin erhalten.</p> <h2>Allgemeine Strategien der regenerativen Medizin</h2> <p>Regenerative Strategien benötigen vier Eckpfeiler: Zellen, eine unterstützende Matrix (Biomaterial), Signale zur Gewebeund Zelldifferenzierung sowie Umgebungsfaktoren, wie biomechanische Stimuli. Daraus ergeben sich Problemstellungen in der Anwendung der regenerativen Medizin, wobei hier vier zentrale Aspekte genannt werden:</p> <ol> <li>Selektion der Zellressource und Gewinnung der Zellen;</li> <li>Transport und Einbettung der Zellen in ein geeignetes Biomaterial, das die Geweberegeneration ermöglicht, eine stabile Zellfixation erlaubt, aber letztendlich resorbiert und durch das neue Gewebe ersetzt wird;</li> <li>Förderung natürlicher Regenerationsvorgänge und Bereitstellung von Differenzierungsfaktoren zur Gewebebildung;</li> <li>Beherrschung von Entzündungsmilieus und Immunphänomenen, die auf Regenerationsprozesse feindlich einwirken.</li> </ol> <p>Traditionellere Strategien entnehmen Gewebe, z.B. im Rahmen einer Knorpelbiopsie, isolieren daraus autologe Knorpelzellen in einem biotechnologischen Labor, setzen diese auf eine Matrix und inkubieren sie in einem Bioreaktor, sodass neue Gewebebildung induziert wird. In einem zweiten Eingriff wird das Zellprodukt in den Knorpeldefekt implantiert und mit Fibrin oder mechanisch mit einer Naht o.Ä. fixiert. Man erkennt: Traditionelle Ansätze der regenerativen Medizin sind in ihrer Anwendung sowohl hinsichtlich der Administration als auch aufgrund der biotechnologischen Bearbeitung in Hochleistungslabors komplex. Die Folge daraus sind höhere Ressourcenanforderungen – dies betrifft Kosten, Zeit als auch Aufwand und damit vergesellschaftete Risiken für Patienten sowie die Erfüllung der regulatorischen Rahmenbedingungen. Demgegenüber zielen modernere Ansätze der regenerativen Medizin auf einfachere oder minimal invasive Techniken, um Praktikabilität, Sicherheit und Wirtschaftlichkeit zu optimieren.</p> <h2>Zellen und deren Quellen</h2> <p>Der erste Eckpfeiler für Anwendungen der regenerativen Medizin sind Zellen. Autologe Zelltransplantate (ACT) sind – wie bei der autologen Knorpelzelltransplantation – bereits im Einsatz. Die Evidenzlage der ACT hat sich deutlich verbessert und es liegen randomisierte Studien vor, die die klinische Effizienz der Methode beim isolierten Knorpeldefekt, bioptisch als auch im MRT durch die Wiederherstellung der knorpeligen Gelenkoberfläche, bestätigen. Langfristige Untersuchungen mit einem Nachuntersuchungszeitraum von bis zu 20 Jahren haben auch die Nachhaltigkeit der ACT bestätigt. In ungefähr 75 % der Fälle gelingt es, die Morphologie des Gelenkknorpels annähernd zu regenerieren, was die langfristige Haltbarkeit unterstützt und im Vergleich zur Mikrofrakturierung vor allem über die 5-Jahres- Grenze hinaus bessere Ergebnisse liefert. Die alleinige Blutungsinduktion durch Mikrofrakturierung führt zu Reparaturgewebe aus fibrösem Mischgewebe und zeigt in neueren Studien oft zunehmende Knochenbildung im Defekt, die das darüberliegende Knorpelgewebe ausdünnt und letztendlich zum Fehlschlag führt. Dieser Umstand zeigt eindrucksvoll, dass Reparaturmethoden wie die Mikrofrakturierung kurzfristige klinische Erfolge bringen, aber nicht in der Lage sind, den Knorpeldefekt nachhaltig zu heilen. Daher sind vor allem größere Defekte unbedingt einer Zelltransplantation zuzuführen, nicht zuletzt weil die Mikrofrakturierung auch langfristig das Ergebnis jeder nachfolgenden Knorpeloperation verschlechtert.<br /> Trotz dieser Erfolge der ACT ist der logistische, administrative und technologische Aufwand so groß, dass die Kosteneffizienz schwierig zu argumentieren ist. Diese kritischen Anmerkungen müssen aber immer vor dem Hintergrund des lebenslangen Gelenkerhalts und der damit verbundenen gewonnenen Lebensqualität sowie der sozialen Gesundheitsökonomie gesehen werden.<br /> Moderne Ansätze konzentrieren sich vermehrt auf Stammzellen oder Progenitorzellen. Bei den Stammzellen sind Knochenmarkzellen, Fettzellen und Nabelschnurblut schon länger im klinischen Einsatz. Embryonale Stammzellen wären vielversprechend, ihr Einsatz ist aber aus ethischen Aspekten kritisch und in Österreich daher verboten. Eine moderne Alternative zu embryonalen Stammzellen könnten die induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) sein. Dabei handelt es sich um primär somatische Zellen, die durch Reprogrammierung in pluripotente Stammzellen gewandelt werden.</p> <p>Vor einer möglichen Verwendung dieser Zellen steht deren Gewinnung. Dafür gibt es unterschiedliche Quellen. MSC, gewonnen aus konzentriertem Knochenmark, waren mit die ersten klinisch verwendeten Stammzellen. Alternativ dazu können MSC neuerdings aus subdermalem Fett oder auch aus Periost gewonnen werden. Zudem sind „allografted MSC“ von vorzugsweise juvenilen Spendern für universale Spendergenerationen in Diskussion. Inwieweit sich das regenerative Potenzial von MSC abhängig von ihrer Herkunft unterscheidet, ist nicht endgültig geklärt. Dies ist insbesondere für moderne Überlegungen wie „banking“ – das Aufbewahren vormals gewonnener Stammzellen zur späteren Verwendung im Bedarfsfall – relevant. Andere Quellen für Progenitor- bzw. Vorläuferzellen sind beispielsweise das Blut, die Plazenta oder die Nabelschnur.</p> <p>Zu den wesentlichen Vorteilen von MSC zählen das Potenzial, sich in unterschiedlichste Zellen des muskuloskelettalen Systems zu differenzieren, sowie deren verhältnismäßig einfache Gewinnung und Kultivierbarkeit. Ein weiterer Vorteil von MSC ist die mit ihnen einhergehende Fülle an trophischen Faktoren, die weiter unten besprochen wird. Darüber hinaus geben neuere Forschungsergebnisse Anlass, das antiinflammatorische und immunmodulatorische Potenzial von MSC zu nutzen, welches insbesondere im feindlichen Entzündungsmilieu hilfreich sein kann.<br /> Neben den beschriebenen Vorteilen steht ein zentraler Nachteil: Sobald MSC bzw. deren Subkulturen altern, verändert sich deren regeneratives Potenzial. Zudem sind sie dem Hayflick-Limit für mögliche Zellteilungen unterworfen. Abhilfe könnten iPS-Zellen bringen, da diese nicht altern und infolgedessen ihr regeneratives Potenzial erhalten. Da potenzielle ethische Bedenken mit der Verwendung von embryonalen Stammzellen einhergehen, sind iPS-Zellen derzeit im wissenschaftlichen Fokus. Erste klinische Anwendungen wurden auch schon in Studien am Knorpeldefekt durchgeführt. Jedoch bleibt das Risiko einer Entartung dieser Zellen zu Teratomen und ähnlichen Neoplasien ein kritischer Faktor.</p> <h2>Matrices</h2> <p>Matrices sind der zweite Eckpfeiler der regenerativen Medizin. Sie zielen in erster Linie darauf ab, ein unterstützendes Umfeld zu schaffen und eingebrachte Zellen am Defektort zu fixieren. Sie sind somit ein Gerüst, auf dem sich neues Gewebe formen kann.<br /> Moderne Matrices geben aktiv Signale ab, um den Regenerationsprozess zu fördern. Sie schaffen somit Impulse für die Regeneration. Diese können biologisch, chemisch oder physikalisch sein. Wie sie diese Signale abgeben, hängt von ihrem Design ab. Moderne „smart matrices“ reagieren dabei auf Umgebungsstimuli. Traditionellere Matrices, die typischerweise resorbierbar sind, geben ihre Faktoren mit der Resorption ab.<br /> Matrices bestehen aus unterschiedlichsten natürlichen und synthetischen Materialien und sind oft Kopolymere aus verschiedenen Komponenten. Einerseits werden natürliche Kollagene, Hyaluronate oder Fibrin verwendet, die teilweise auch rekombinant hergestellt werden. Andererseits kommen synthetische Biomaterialien wie Polylactide oder Polycaprolacton, aber auch Mischformen zur Anwendung. Die Auswahl des Materialtyps hängt von verschiedensten Faktoren wie der Porosität, der Biokompatibilität oder der Resorptionsrate ab. Moderne Matrices können darüber hinaus eine Mikro- bzw. Nanostruktur aufweisen oder auch individuell anatomisch angepasst gefertigt werden. Hier bieten Bioprinting-Verfahren die Möglichkeit, Zellen und Wachstumsfaktoren in das individuell hergestellte Konstrukt einzuarbeiten. Um den minimal invasiven Charakter moderner, regenerativer Ansätze insgesamt zu unterstützen, sind auch vermehrt Matrices aus injizierbaren, selbst härtenden Gels oder Pasten in Verwendung.</p> <h2>Signale zur Differenzierung</h2> <p>Den dritten Eckpfeiler für Anwendungen der regenerativen Medizin stellen Signale bzw. morphogenetische Stimuli dar, die Zelldifferenzierungen in eine bestimmte Form provozieren. Prominentestes Beispiel dafür sind Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise der „transforming growth factor beta“ (TGF-β), der wesentlich in die Chondrogenese involviert ist. Neben anderen Stimuli wie Transkriptionsfaktoren, trophischen Faktoren oder „small active molecules“ kann auch das Umgebungsmilieu (z.B. Hypoxie) Differenzierungsprozesse einleiten. Das Problem dabei bleibt oft, dass diese Faktoren kaum je systematisch verabreicht werden können, sondern meist lokal an der zu regenerierenden Stelle für Tage bis Wochen angewandt werden müssen. Die lokale Anwendung über eine längere Zeit ist das Ziel von „smart scaffolds“, die solche Faktoren „programmiert“ freisetzen. Jedoch ist bisher oft unklar, welcher Faktor genau zu welcher Zeit benötigt wird, in welcher Konzentration er appliziert werden muss und wie seine Kinetik exakt aussieht.<br /> Ein pragmatischer Ansatz, dieses Problem erst gar nicht entstehen zu lassen, ergibt sich erneut bei MSC und anderen aus dem Blut gewonnenen Substanzen wie dem ACP („autologous conditioned plasma“) und PRP („platelet-rich plasma“). Denn die Fülle an individuell unterschiedlichen trophischen Faktoren, die mit diesen Produkten automatisch einhergeht, erspart es dem Anwender, die exakte Konzentration bzw. Isolation von Einzelfaktoren durchzuführen. Dies führt aber auch zur kritischen Betrachtung von Blutprodukten wie ACP und PRP. Die klinische Wirksamkeit konnte aber sowohl bei Gewebezerstörung als auch bei degenerativen Vorgängen – wie bei der Arthrose – gezeigt werden. Die Mischung aus antiinflammatorischen, immunmodulatorischen und regenerativen Faktoren kann auf die Heilungskaskade einwirken und die Gewebeheilung unterstützen. Besonders bei chronischen Pathologien ergibt das Einbringen von Blutbestandteilen die erneute Aktivierung von Heilungsvorgängen durch Freisetzung der Faktoren aus Thrombozyten und durch Mikrovesikel von MSC und kann einen fehlgeschlagenen, chronifizierten Heilungsversuch erfolgreich wiederholen. Die traditionelle Praxis versucht, durch antientzündliche Therapie (NSAR, Kortison) den chronisch-inflammatorischen Prozess zu stoppen, induziert aber dadurch keine regenerativen Vorgänge, sondern verhindert diese oft sogar.<br /> Der Vollständigkeit halber sei auf Gentransfertherapien verwiesen, die sich beispielsweise viraler oder nonviraler Vektoren bedienen bzw. auch komplementäre DNS (cDNA) und andere Ansätze umsetzen, um intrazellulär Proteine zu transkribieren, die die Heilung unterstützen. Problematisch erscheint die Steuerung dieser Vorgänge in vivo, was eine breite Anwendung bis jetzt nicht erlaubt hat.</p> <h2>Mechanische Stimuli</h2> <p>Mechanische Stimuli stellen einen für die Orthopädie wesentlichen Eckpfeiler für den Erfolg regenerativer Methoden dar. Sie sind entscheidend für die Funktion und die Entwicklung von skelettalen Strukturen. Vor allem in der initialen Differenzierungsphase, aber auch in der späten Remodelingphase der Heilung spielt der mechanische Einfluss eine wesentliche Rolle. So konnten wir in einem Forschungsprojekt an der Donau-Universität Krems zeigen, dass mechanische Stimulation einen wesentlichen Faktor in der Differenzierung von Knorpelzellen auch schon in der Zellkultur darstellt. Diese Erkenntnis wird bereits verwendet, um die optimale Zellqualität bei der Implantation zu erreichen.<br /> In der Rehabilitation von Knorpeldefekten spielt die Anwendung der Motorschiene zur passiven Bewegung des Gelenkes (CPM) eine wichtige Rolle. „Viel bewegen, wenig belasten“ ist hier die Devise und sichert eine optimale Knorpelbildung nach Zelltransplantationen.<br /> Eine interessante Anwendung zur Förderung der Knochenregeneration mittels mechanischer Stimuli stellt die extrakorporale Stoßwellentherapie dar, die im Wesentlichen auch eine regenerative Maßnahme ist, um zum Erliegen gekommene Heilungsvorgänge mechanisch neuerlich zu aktivieren.<br /> Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Feld mechanischer Stimuli ein guter Nährboden für innovative Reha- Protokolle zu sein scheint und aufgrund der oben erwähnten Mechanismen stärker in den Fokus der regenerativen Medizin rücken könnte.</p> <h2>Regenerative Medizin im Sport</h2> <p>Besonders in der Sportmedizin sind regenerative Therapien interessant, da hier oft jüngere Patienten betroffen sind, die einerseits noch ein hohes intrinsisches regeneratives Potenzial auf zellulärer Ebene besitzen und anderseits nachhaltige Lösungen brauchen, um eine lebenslange Funktionalität zu erhalten. Gewebedefizite, wie der Verlust von großen Knorpeloberflächen oder des Meniskus, stellen eine große Herausforderung dar und rechtfertigen den Einsatz von komplexen und aufwendigen Therapien, um diese zu regenerieren, da es anderwärtig rasch zum Verlust der Gelenkfunktion kommt. Die Anwendung von Allografts, Teilmeniskusersatz durch Biomaterialien oder die Zelltherapie durch Knorpelzellen stellen Möglichkeiten dar, dem entgegenzuwirken. Während bei der Kreuzbandruptur große Einigkeit besteht, bei einer Instabilität das Kreuzband mit autologem oder allogenem Gewebe zu ersetzen, sind therapeutische Optionen bei Meniskusund Knorpelschaden immer noch oft auf die Resektion bzw. Mikrofrakturierung beschränkt. Gerade hier wäre es anzuraten, regenerative Verfahren einzusetzen, auch wenn sie vielleicht eine längere Rehabilitation und aufwendigere Therapien beinhalten.<br /> Für die breite Anwendung von Blutprodukten wie ACP und PRP bedarf es sicher noch großer klinischer und experimenteller Forschungsanstrengungen, um das Anwendungsspektrum näher zu umreißen. Chronische Überlastungsschäden an Sehnen und Bändern sowie Muskelverletzungen stellen ein weites Anwendungsfeld dar. Auch hier ist die vollständige Ausheilung des chronischen Reizzustandes anzustreben, was durch die Anwendung dieser regenerativen Therapien möglich erscheint.</p></p>
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<p>bei den Verfassern</p>
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