Highlights vom ESMO 2018

Nachrichten über Therapieerfolge mit Immuntherapien halten an

Jatros

27.12.2018

Auch beim ESMO 2018 blieb die Flut der Studien zu Immuntherapien mit Checkpoint- Inhibitoren ungebrochen. Bei nahezu allen Entitäten werden gute Ergebnisse, zumindest für einen Teil der Patienten, erreicht und frühere Therapiekonzepte eingebunden. Dass Patienten mit Ansprechen langfristig von den Checkpoint-Inhibitoren profitieren können, bestätigen die Überlebensdaten bei der „ersten“ Entität, dem Melanom, mit einer Nachbeobachtungszeit von mittlerweile vier Jahren. Natürlich hielt der ESMO auch Ergebnisse zu Optimierungsversuchen von etablierten Therapieoptionen bereit. <hr /> In der CheckMate-067-Studie erhielten Patienten mit metastasiertem Melanom in der ersten Therapielinie Nivolumab plus Ipilimumab oder Nivolumab mono oder Ipilimumab mono. Mit einer Nachbeobachtungszeit von nunmehr minimal 48 Monaten für alle Patienten war das mediane Gesamtüberleben (OS) im IO-Kombinationsarm noch nicht erreicht (HR vs. Ipilimumab: 0,54; 95 % CI: 0,44–0,67).1 Unter den Monotherapien mit Nivolumab bzw. Ipilimumab betrug das mediane OS 36,9 Monate bzw. 19,9 Monate. Nach 4 Jahren waren 53 % der Patienten im IOKombinationsarm sowie 46 % und 30 % der Patienten in den Monotherapiearmen noch am Leben. Hohe Gesamtüberlebensraten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression konsistent beobachtet. Die mediane Zeit von der Randomisierung bis zu einer nachfolgenden systemischen Therapie war unter Nivolumab plus Ipilimumab noch nicht erreicht und betrug unter den Monotherapien 25,2 bzw. 8,1 Monate. Patienten, die die Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab in der Induktionsphase aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen abbrechen mussten, zeigten eine vergleichbare 4-Jahres- OS-Rate verglichen mit der gesamten Population (54 % vs. 53 % ). <h2>Avelumab plus Axitinib beim Nierenzellkarzinom</h2> Die Phase-III-Studie JAVELIN Renal 101 verglich die Kombination von Avelumab und Axitinib gegen den Erstlinien- Standard Sunitinib.2 Es wurden 886 therapienaive Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 63 % PD-L1-positive Tumoren aufwiesen. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS, jeweils in der PD-L1- positiven Studienpopulation. Im Ergebnis wurde eine Verlängerung des medianen PFS sowohl für die PD-L1- positive Gruppe (13,8 vs. 7,2 Monate; HR: 0,61; p<0,0001) als auch für die gesamte Studienpopulation (13,8 vs. 8,4 Monate; HR: 0,69; p=0,0001) gezeigt. Es sprachen 55 % der PD-L1-positiven Patienten auf Avelumab plus Axitinib versus 26 % auf Sunitinib an sowie 51 % und 26 % der gesamten Studienpopulation. Die mediane Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der Auswertung in keinem der Studienarme erreicht. Die kombinierte Therapie wurde gut vertragen und therapieassoziierte Nebenwirkungen führten nur bei 4 % der Patienten zum Abbruch der Studienmedikation versus 8 % der Patienten unter Sunitinib. <h2>Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sunitinib</h2> Ebenfalls in der Therapie des Nierenzellkarzinoms wurden der PD-L1-Antikörper Atezolizumab und der VEGF-Antikörper Bevacizumab kombiniert und mit Sunitinib verglichen. Die randomisierte Phase-III-Studie IMmotion151 schloss 915 therapienaive Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom ein. Die koprimären Endpunkte waren das PFS der PD-L1-positiven Studienpopulation sowie das OS der ITT-Population. Bezüglich des medianen PFS wurde in der PD-L1-positiven Population eine Verlängerung von 7,7 auf 11,2 Monate (HR: 0,74; 95 % CI: 0,57–0,96) und in der ITT-Population von 8,4 auf 11,2 Monate (HR: 0,83; 95 % CI: 0,70–0,97) beobachtet. In einer vorgeplanten PFS-Analyse wurden 823 Biomarker-geeignete Patienten bezüglich relevanter Gensignaturen ausgewertet.3 Patienten mit einer geringeren Angiogenese- Genexpression (HR: 0,68; 95 % CI: 0,52–0,88) zeigten im Vergleich zu Patienten mit einer hohen Angiogenese-Genexpression (HR: 0,95; 95 % CI: 0,76–1,19) eine erhöhte Risikoreduktion durch Atezolizumab plus Bevacizumab gegenüber Sunitinib. Bei hoher T-Effektor-Gensignatur wurde eine Verlängerung des PFS von median 8,34 auf 12,45 Monate (HR: 0,76; 95 % CI: 0,59–0,99), bei niedriger T-Effektor- Gensignatur von median 8,41 auf 9,72 Monate (HR: 0,91; 95 % CI: 0,73–1,14) gesehen. Subgruppenanalysen bezüglich des Risikos und der Histologie zeigten einen Vorteil für Atezolizumab plus Bevacizumab insbesondere bei sarkomatoider Histologie (Abb. 1). Im Vergleich der Gruppen mit speziellen biologischen Markern zeigte sich eine höhere Angiogenese-Genexpression bei Patienten mit geringem MSKCC-Risikoprofil. Bei höherer PD-L1-Expression und bei sarkomatoiden Tumoren war die Angiogenese- Genexpression hingegen niedriger. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s29_abb1.jpg" alt="" width="1459" height="1091" /> <h2>Durvalumab beim nicht resezierbaren NSCLC</h2> Die Phase-III-Studie PACIFIC untersuchte den PD-L1-Antikörper Durvalumab beim nicht resezierbaren nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium III, ohne Progress nach Platin-basierter Chemoradiotherapie, 2:1-randomisiert gegen Placebo.4 Insgesamt wurden 713 Patienten in die doppelblinde Studie eingeschlossen. Die primären Endpunkte PFS (HR: 0,52, 95 % CI: 0,42–0,65) und OS (HR: 0,68; 95 % CI: 0,47–0,997) wurden erreicht. Eine Verlängerung des PFS wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus gesehen, wobei bei Patienten mit einer PD-L1-Expression <1 % trotz Verlängerung des medianen PFS von 5,6 auf 10,7 Monate die statistische Signifikanz nicht erreicht wurde (HR: 0,73, 95 % CI: 0,48– 1,11). Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥1 wurde durch Durvalumab das mediane PFS von 5,6 auf 17,8 Monate signifikant verlängert (HR: 0,46; 95 % CI: 0,33–0,64) (Abb. 2). Die Daten zum OS sind noch nicht reif, zeigten aber trotz weniger Ereignisse bei Patienten mit PD-L1- Expression ≥1 % einen Vorteil der Durvalumab- Therapie (HR: 0,53; 95 % CI: 0,36– 0,77). Im Gegensatz dazu wurde eine Verlängerung des OS bei Patienten mit PD-L1-Expression <1 % in dieser explorativen Post-hoc-Analyse nicht beobachtet (HR: 1,36; 95 % CI: 0,79–2,34). In Subgruppenanalysen bezüglich des vorangegangenen Chemotherapieregimes und der Dosierung der Bestrahlung konnten keine Patientengruppen identifiziert werden, die nicht von Durvalumab profitieren würden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s30_abb2.jpg" alt="" width="2187" height="1024" /> <h2>Pembrolizumab ± Chemotherapie bei Kopf-Hals-Tumoren</h2> Die PD-1-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab sind für die Zweitlinientherapie bei rezidivierten oder metastasierten Kopf-Hals-Tumoren zugelassen. In der dreiarmigen, randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-048 wurde Pembrolizumab auch in der ersten Therapielinie über einen Zeitraum von bis zu 35 Zyklen geprüft.5 Da durch eine Chemotherapie die Tumorinfiltrierung durch Lymphozyten induziert werden kann, wurde Pembrolizumab auch in Kombination mit Carboplatin oder Cisplatin für 6 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab mono bis insgesamt 35 Zyklen gegeben. In einem dritten Studienarm erhielten Patienten Cetuximab plus Carboplatin oder Cisplatin für 6 Zyklen gefolgt von alleinigem Cetuximab. Primäre Studienendpunkte waren das OS und das PFS sowohl im Vergleich von Pembrolizumab versus Cetuximab- Kombination als auch von Pembrolizumab plus Chemotherapie versus das Cetuximab- haltige Regime. Im Vergleich von Pembrolizumab-Monotherapie mit dem Cetuximab-haltigen Regime bei Patienten mit hoher PD-L1- Expression (CPS ≥20) wurde durch die Checkpoint-Inhibition eine Verlängerung des OS von median 10,7 auf 14,9 Monate erreicht. Nach 12 Monaten lebten noch 56,9 % versus 44,9 % , nach 24 Monaten 38,3 % versus 22,1 % der Patienten (HR: 0,61; 95 % CI: 0,45–0,83; p=0,0007). Patienten mit CPS ≥1 zeigten ein medianes OS von 12,3 Monaten unter Pembrolizumab und 10,3 Monaten unter Cetuximab- haltigem Regime. Die 1- und 2-Jahres- OS-Raten betrugen in diesem Fall 51,0 % versus 43,6 % bzw. 30,2 % versus 18,6 % (HR: 0,78; 95 % CI: 0,64–0,96; p=0,0086). Beim PFS zeigten sich in beiden Populationen keine signifikanten Unterschiede. In den Kaplan-Meier-Kurven lässt sich aber nachvollziehen, dass häufiger ein Ansprechen mit dem Cetuximab-haltigen Regime erreicht wurde (ORR 23,3 % vs. 36,1 % bzw. 19,1 % vs. 34,9 % ), die Ansprechdauer aber unter Pembrolizumab wesentlich verlängert war (median 20,9 vs. 4,2 Monate bzw. 20,9 vs. 4,5 Monate). Das Nebenwirkungsprofil zeigte sich unter Pembrolizumab als erheblich verträglicher als unter der Cetuximab-haltigen Therapie. Bei 58,3 % versus 96,9 % der Patienten wurden Nebenwirkungen jedweden Grades beobachtet, Nebenwirkungen von Grad 3–5 traten bei 16,7 % versus 69,0 % der Patienten auf und 4,7 % versus 19,9 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Auch im Vergleich von Pembrolizumab plus Chemotherapie versus Cetuximab plus Chemotherapie – hier wurde die gesamte Studienpopulation ausgewertet – war das Gesamtüberleben im immuntherapeutischen Arm signifikant, von median 10,7 auf 13,0 Monate, verlängert (HR: 0,77; 95 % CI: 0,63–0,93; p=0,0034). Nach 12 Monaten lebten 53,0 % versus 43,0 % und nach 24 Monaten 29,0 % versus 18,7 % der Studienteilnehmer. Ansprechraten (35,6 % vs. 36,3 % ) und PFS (median 4,9 vs. 5,1 Monate; HR: 0,92) unterschieden sich in den beiden Studienarmen statistisch nicht voneinander. Die Dauer des Ansprechens betrug 6,7 Monate unter Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 4,3 Monate unter Cetuximab plus Chemotherapie. Ebenfalls nicht verschieden waren die Nebenwirkungsprofile. Die Ergebnisse belegen, dass Pembrolizumab sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie einen neuen Erstlinienstandard für die Behandlung von Kopf-Hals- Tumoren darstellt. <h2>Cetuximab ist Chemotherapie in De-ESCALaTE-HPV-Studie unterlegen</h2> Bei Patienten mit HPV-positivem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx und geringem Rezidivrisiko wurde in der De-ESCALaTE-HPV-Studie untersucht, ob mit Cetuximab plus Radiotherapie weniger Toxizität bei vergleichbarer Effektivität im Vergleich zum derzeitigen Standard Cisplatin plus Radiotherapie erreicht werden kann.6 Als geringes Risiko wurden die HPV-Positivität und der Nicht- oder Wenig- Raucher-Status definiert.7 Es wurden 334 Patienten eingeschlossen. Bezüglich der Toxizität wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens von Grad-1–5- oder Grad-3–5-Nebenwirkungen gesehen, allerdings traten unter Cisplatin-basierter Therapie häufiger klinisch relevante Nebenwirkungen auf. Die Auswertung einer Patientenbefragung zur Lebensqualität und zu Schluckstörungen erbrachte keine Unterschiede der beiden Medikationen. Das Gesamtüberleben war allerdings im Cetuximab-Arm signifikant verkürzt im Vergleich mit Cisplatin: Die 2-Jahres-OS-Rate betrug 97,5 % unter Cisplatin plus Radiatio versus 89,4 % unter Cetuximab plus Radiatio (HR: 4,99; 95 % CI: 1,70–14,67). Die Anzahl an zu behandelnden Patienten, um einen Patienten mit der Cetuximab-basierten Therapie bezüglich des Gesamtüberlebens zu schädigen, betrug in der De-ESCALaTE-HPV-Studie 12 Patienten. Auch die Rückfallrate war, mit 16,1 % versus 6,0 % in zwei Jahren, unter Cetuximab-basierter Therapie signifikant erhöht (HR: 3,39; 95 % CI: 1,61– 7,19). Daher bleibt Cisplatin die Standardtherapie für Patienten mit HPV-positivem Oropharynxkarzinom und geringem Rezidivrisiko. <h2>Nivolumab plus Ipilimumab beim Urothelkarzinom</h2> In der offenen, multizentrischen, dreiarmigen Phase-I/II-Studie CheckMate 032 erhielten insgesamt 280 Patienten mit Platin-vorbehandeltem metastasiertem Urothelkarzinom Nivolumab als Monotherapie, Nivolumab 3mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1mg/kg oder, in einer Erweiterung der Studie, Nivolumab 1mg/kg plus Ipilimumab 3mg/kg.8 Ein bestätigtes Ansprechen wurde für 25,6 % der Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Arm, für 26,9 % im Arm mit Nivolumab 3mg/kg plus Ipilimumab 1mg/kg sowie für 38,0 % der Patienten im Therapiearm mit der höheren Ipilimumab-Dosierung berichtet. Mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 37,7, 38,8 bzw. 7,9 Monaten betrug das mediane PFS in den drei Studienarmen 2,8, 2,6 bzw. 4,9 Monate. Im Median lebten die Patienten 9,9, 7,4 bzw. 15,3 Monate (Abb. 3). Eine Auswertung bezüglich der PD-L1- Expression zeigte im alleinigen Nivolumab- Arm keinen Unterschied bei PD-L1- Expression <1 % (25,6 % ) oder ≥1 % (26,9 % ). In den Ipilimumab-haltigen Studienarmen hingegen wurde jeweils eine höhere Ansprechrate mit höherer PD-L1- Expression erreicht: Laut Prüfärzten sprachen im Studienarm mit höherer Nivolumab- Dosierung 25,0 % der Patienten mit PD-L1-Expression <1 % und 35,5 % mit PD-L1-Expression ≥1 % an. Mit höherer Ipilimumab-Dosierung waren dies 23,8 % bzw. 58,1 % der Patienten. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Die Ergebnisse bestätigen das Design der laufenden Phase-III-Studie CheckMate 901, in der Nivolumab 1mg/kg plus Ipilimumab 3mg/kg gegen Chemotherapie bei Patienten mit vorher nicht behandeltem, metastasiertem Urothelkarzinom untersucht wird. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s31_abb3.jpg" alt="" width="1458" height="1223" /> Quelle: Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO), 19.–23. Oktober 2018 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Hodi FS et al.: Overall survival at 4 years of follow-up in a phase 3 trial of nivolumab plus ipilimumab combination therapy in advanced melanoma (CheckMate 067). ESMO 2018; Abstr. #LBA44 2 Motzer RJ et al.: JAVELIN Renal 101: randomized phase 3 trial of avelumab + axitinib vs sunitinib as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma. ESMO 2018; Abstr. #LBA6_PR 3 Rini BI et al.: Molecular correlates differentiate response to atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib: results from a phase III study (IMmotion151) in untreated metastatic renal cell carcinoma. ESMO 2018; #LBA31 4 Faivre-Finn C et al.: Efficacy and safety evaluation based on time from completion of radiotherapy to randomization with durvalumab or placebo in patients from PACIFIC. ESMO 2018; Abstr. #1363O 5 Burtness B et al.: KEYNOTE-048: phase 3 study of first-line pembrolizumab for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. ESMO 2018; #LBA8_ PR 6 Rosenberg JE et al.: Nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with platinum-pretreated metastatic urothelial carcinoma, including the nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg expansion from CheckMate 032. ESMO 2018; #LBA32 7 Ang KK et al.: Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010; 363(1): 24-35 8 Mehanna H et al.: Determination of epidermal growth factor receptor-inhibitor (cetuximab) versus standard chemotherapy (cisplatin) early and late toxicity events in human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma: De-ESCALaTE HPV. ESMO 2018; #LBA9_PR </div>

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