Aggressive B-Zell-Lymphome: ein klinisch relevanter Innovationsschub

Das ASH-Jahrestreffen 2023 präsentierte sich mit Daten, die nach temporärer Stagnation in der Forschung zu neuen Erkenntnissen in der Therapie aggressiver B-Zell-Lymphome führten.

Nach einer langen Serie negativer Phase-III-Studien und unveränderter Behandlungsstandards konnten rezente Studienerfolge die bis dahin beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) gültigen Therapiestandards nun herausfordern bzw. neu definieren.^1–3 Die Erstlinien(1L)-Studie POLARIX mit der R-CHP-Erweiterung um das CD79b-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab Vedotin (Pola) sowie die ebenso positiven Zweitlinienn (2L)-CAR-T-Zell-Studien ZUMA-7 (bez. Axi-cel) und TRANSFORM (bez. Liso-cel) für primär refraktäre oder früh rezidivierende Patient:innen mit DLBCL brachten die Wende.

Parallel dazu wurden in den vergangenen Jahren enorme Einsichten in die molekulare Heterogenität des DLBCL gewonnen und neue prognostisch relevante genomische Subgruppen erfasst.^4,5 Außerdem wurde zunehmend das prädiktive Potenzial einer quantitativen Bestimmung zirkulierender Tumor- bzw. Lymphom-DNA (ctDNA) aus dem Blutplasma im Behandlungsverlauf neben der etablierten FDG-PET-Bildgebung evident.⁶

Während mit den immunonkologischen Therapieansätzen, die Oberflächenrezeptoren angreifen, gegenüber der molekularen Heterogenität scheinbar agnostische Behandlungsprinzipien reüssierten, blieben molekulare Erkenntnisse für die Therapiesteuerung (noch) weitgehend ohne konkret praxisverändernde Bedeutung. Dies sollte sich mit dem aktuellen ASH-Meeting nun langsam ändern.

Individuelle Abschätzung von Risiko und Ansprechen

Hoher IPI-Wert, Double-Hit-Lymphom(DHL; myc- und bcl2-Genlokus-involvierende Doppeltranslokationen mit Immunglobulin-Promotoren)-Status und bestimmte Molekularprofile wie aktivierter B-Zell(ABC)- oder MyD88-Mutations-geleiteter(MCD)-Subtyp stehen für Lymphom-bedingt ungünstiges Risiko.⁷

Eine deutsch-französische Gemeinschaftsarbeit inaugurierte nun einen vereinfachten IPI-Wert, in dem immunhistochemisch ermittelte Bcl2-Expression die Extranodalmanifestation als Kriterium ersetzt und ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben (PFS) für Bcl2-positive IPI-3-Patient:innen markiert.⁸ Dies ist auch deswegen interessant, weil frühe Daten einer Erweiterung von R-Pola-CHP um den Bcl2-Inhibitor Venetoclax bei Bcl2-positiven DLBCL-Patient:innen sehr hohe Ansprechraten signalisieren.⁹

Bei der POLARIX-Studie (siehe oben) wurde eine ctDNA-basierte „LymphGen“-Klassifikation konventioneller Lymphomsequenzierung gegenübergestellt, wodurch mit einer Konkordanz von etwa 75% die diversen in den letzten Jahren etablierten neuen Genom-Subgruppen rekapituliert wurden.⁵ Die vorbekannten prognostischen Unterschiede dieser Subgruppen wurden auch bei den POLARIX-Patient:innen nachgewiesen, allerdings mit geringer ausgeprägter relativer Diskrimination.¹⁰ Eine etwaige Pola-spezifisch differenzielle Modulation des Langzeit-Outcomes distinkter genomischer Subgruppen muss im längeren Follow-up untersucht werden.

Die Bedeutung einer R-CHOP-Erweiterung um Ibrutinib war im Nachgang der negativen Phase-III-Studie PHOENIX insbesondere für MCD-Patient:innen berichtet worden.¹¹ Nun konnte mit einer CD5-Gensignatur, die sehr gut auch durch immunhistochemische CD5-Positivität gespiegelt wird, eine B-Zell-Rezeptor-aktivierte Subgruppe der unter 60-jährigen PHOENIX-Patient:innen identifiziert werden, die unter R-CHOP ein schlechtes, aber mit Ibrutinib-Extension ein exzellentes Langzeit-Überleben zeigte.¹²

Eine Lehre, die wir ähnlich bereits von der CORAL-Studie zur Salvage-Fähigkeit von 1L-Versagen nach CHOP mit und ohne Rituximab kennen,¹³ ist erneut die „Umkehr“ 1L-etablierter Molekularprognostikatoren in späterer Therapielinie: Das interessante und intensive Salvage-Regime VIPoR (Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab und Lenalidomid), das auch nach CAR-T-Zell-Versagen zum Einsatz kommt, erzielt ein beachtliches Langzeit-PFS bei DHL- und Non-GCB-Lymphomen, ist aber in dieser späten Situation faktisch ineffektiv gegenüber GCB-DLBCL ohne Myc/Bcl2-Translokation.¹⁴

In der individuellen Bewertung des Ansprechens in der Erstlinie erhärtet sich der Stellenwert der ctDNA-basierten Quantifizierung einer minimalen Resterkrankungs(MRD)-Last; die hochsensitive „PhasED-ctDNA“-Technologie ist hier am Ende der Induktionstherapie (EoT) zur Abschätzung des Gesamtüberlebens (OS) gegenüber PET- oder Interims-ctDNA-Diagnostik am aussagekräftigsten und liefert nur selten falsch negative Ergebnisse.^15,16

Inwieweit ctDNA-Freisetzung aus metabolisch inaktivem Restlymphom nachhaltig falsch positive Resultate gerade bei besonders sensitiver Methodik produziert, bleibt abzuwarten, ebenso wie die diesbezüglich noch nachzuberichtende klinisch bedeutsame Analyse konkordanter vs. diskordante PET-/ctDNA-Ergebnisse. Französische kombinierte PET-/ctDNA-Daten zur PFS-Abschätzung am EoT fanden bei PET-positiven Patient:innen nachweisbare ctDNA als ungünstigen Diskriminator, nicht aber bei den besonders günstig laufenden PET-negativen Patient:innen.¹⁷

Ein Grund für diese eher unerwartete Datenlage könnten ctDNA-Messprotokolle unterschiedlicher Sensitivität sein, deren baldige Harmonisierung insbesondere für MRD-gesteuerte klinische Studien wichtig werden wird.

Neues zu bispezifischen Antikörpern

Erwartungsgemäß standen die bispezifischen, Lymphomzellen erkennenden und T-Zellen aktivierenden CD20xCD3-Antikörper im Zentrum des jüngsten ASH-Meetings. Präliminäre Daten gab es zur Phase II-1L-Studie Glofitamab+R-CHOP für DLBCL-Patient:innen mit ctDNA-Slow-Response-definiertem Hochrisiko (weniger als 100-fache Reduktion nach erstem Zyklus R-CHOP): Hier wurden hohe Ansprechraten (85% komplettes Ansprechen [CR] und 10% partielles Ansprechen [PR] am EoT) mit anhaltendem Ansprechen bei überschaubarem Toxizitätsprofil (nur niedriggradiges Zytokinfreisetzungssyndrom [CRS] bei einem Fünftel der Patient:innen) berichtet – ein wichtiges Signal, da die Effektivität einer T-Zell-basierten Therapie unter gleichzeitiger immunsupprimierender Chemotherapie schwer vorhersagbar ist.¹⁸

Entsprechend sind Kombinationen ohne konventionelle Chemotherapeutika besonders interessant; frühe Ergebnisse einer Phase-I/II-Studie zu Mosunetuzumab+Pola für ältere (≥80-jährige bzw. gebrechliche ≥65-jährige) Patient:innen zeigen ein gutes und anhaltendes Ansprechen (Gesamtansprechrate [ORR]: 64,4% am EoT mit 56,4% CR; medianes PFS knapp ein Jahr, medianes OS nicht erreicht), allerdings mit nicht unproblematischer Toxizität während der SARS-CoV-2-Pandemie (nahezu ein Viertel schwere Infektionen Grad ≥3 [davon drei Viertel Covid-19] und über 25% CRS, allerdings fast alle Grad 1–2).¹⁹

Ein Update zu einer Glofitamab-Monotherapie mit nunmehr 32-monatigem medianem Follow-up (EoT nach fixen zwölf Zyklen) bei r/r DLBCL-Patient:innen bestätigte das gute Ansprechen (ORR: 52%, CR: 40%) mit vor allem hoher CR-Durabilität (nach zwei Jahren bei 55% anhaltend), dazu mit CR-Raten nach vorausgegangener CAR-T-Zell-Therapie (ca. ein Drittel der Patient:innen) im Bereich der Gesamtkohorte.

Ähnlich den CAR-T-Zell-Erfahrungen sind auch hier die Responses bei lediglicher PR nur kurzlebig, und Patient:innen mit einem geringeren (<Median) totalen metabolen Tumorvolumen (TMTV) zu Therapiebeginn erzielen ein wesentlich besseres 2-Jahres-PFS (41,6 vs. 11,8%). CRS waren häufig (nahezu zwei Drittel der Patient:innen), aber zumeist Grad 1–2, und korrelierten zudem mit dem TMTV.²⁰

Weitere Präsentationen zu bispezifischen Antikörpern betrafen Epcoritamab und Odronextamab. Das subkutan verabreichbare Epcoritamab erzielte in Kombination mit Lenalidomid bei 83% der r/r DLBCL-Patient:innen eine MRD-negative CR mit anhaltendem Ansprechen, wobei bei über zwei Dritteln der Patient:innen ein CRS-Peak von vorwiegend Grad 1/2 unmittelbar nach erster Volldosis auftrat.²¹ Für die Kombination von Epcoritamab mit Gemcitabin+Oxaliplatin bei Hochdosis/Autotransplantations(HDT/AutoSZT)-ungeeigneten Patient:innen wurde eine rasch eintretende, eindrucksvolle 80%ige ORR, dabei 57% CR, präliminär auch längerfristig haltend, berichtet.²²

Odronextamab als „single agent“ fiel in der Phase-II-Studie ELM-2 zu r/r DLBCL durch besonders gute Wirksamkeit bei Patient:innen mit genomischem EZB-Subtyp, aber deutlich schlechteres Outcome bei MCD-Patient:innen auf – was bei bispezifischen Antikörpern (wie auch bei CAR-T-Zellen) auf den ersten Blick eher weniger zu erwarten wäre und uns mit Spannung auf dezidiertere Untersuchungen zur Korrelation von molekularem Subtyp und zellbasierten Therapien warten lässt, die Oberflächenrezeptoren angreifen.²³

Updates zu CAR-T-Zellen

CAR-T-Zell-Berichte hatten beim aktuellen ASH-Meeting eher Update- und Konsolidierungscharakter. Zusätzlich gab es einige Botschaften, die im klinischen Alltag bedeutsam sein könnten.

In einer Propensity-Score-matched Analyse wurden 278 Double-Hit- und Triple-Hit-Lymphom-Patient:innen im Zeitraum 2010–2020 nach „Prä-CAR-T-Zell-Ära“ vs. „CAR-T-Zell-Ära“ (ab 2018) stratifiziert, wobei 60% dieser letztgenannten Patient:innen auch tatsächlich CAR-T-Zellen erhielten. Ungeachtet einer allgemeinen Verbesserung des Therapie-Outcomes und dazu sicherlich eines Selektionsbias für CAR-T-Zell-Eligibilität war das Gesamtüberleben der r/r Patient:innen aus der CAR-T-Zell-Ära hochsignifikant länger.²⁴

Dem steht eine interessante Real-World-Experience von acht US-amerikanischen Zentren gegenüber, die das 2L-Outcome bei r/r DLBCL-Patient:innen unterteilt nach den Zeiträumen 2002–2010, 2011–2017 und, als Beginn der CAR-T-Zell-Ära, 2018–2022 untersuchten: Während die mittlere Gruppe ein signifikant längeres Gesamtüberleben gegenüber der zeitlich ältesten Kohorte erzielte, konnte – durchaus etwas überraschend – mit der Verfügbarkeit von CAR-T-Zellen jedoch kein Unterschied mehr zwischen der dritten und der zweiten Kohorte ausgemacht werden.²⁵

Einen Erklärungsbeitrag könnten Untersuchungen aus den Niederlanden liefern, die sich der Frage stellten, ob denn spätes (>12 Monate) Therapieversagen nach 1L-Behandlung wirklich mit besserem Outcome durch mutmaßlich noch chemosensitivere Erkrankung einherginge. Interessanterweise fand sich kein OS-Unterschied zwischen Patient:innen mit refraktärer Erkrankung oder frühem Rezidiv gegenüber solchen mit spätem Erkrankungsrückfall; dies galt auch, wenn die Patient:innen tatsächlich eine HDT/AutoSZT erhalten hatten, wobei das 3-Jahres-OS-Niveau in dieser gar nicht so kleinen Kohorte beim Vergleich Frühversager-HDT/AutoSZT vs. Spätversager-HDT/AutoSZT mit ca. 70% im Bereich von, wenn nicht gar über einem erwartbaren OS-Niveau für 2L-CAR-T-Zellen liegt.²⁶

Diese Ergebnisse stellen nicht nur die Absolutheit einer „12-Monats-Weiche“ für eine CAR-T-Zell- vs. HDT/AutoSZT-Therapie in 2L infrage, sondern erinnern an die provokante retrospektive Auswertung der Center for International Blood & Marrow Transplant Research Registry Database, nach der Salvage-Responder mit einem PR (das waren 85% der Patient:innen), also 2L-Patient:innen mit gewisser Chemosensitivität, bei nachfolgender HDT/AutoSZT gegenüber einer CAR-T-Zell-Therapie grenzwertig PFS- und klar OS-überlegen waren.²⁷

Die Antworten auf die sich hier stellenden Fragen nach Vorhersagbarkeit einer potenziell erhaltenen Chemosensitivität, geeigneten intraindividuellen Früh-Response-Indikatoren vor und im 2L-Behandlungsverlauf sowie technischen Aspekten zur apherisierten T-Zell-Qualität und CAR-T-Zell-Turnaround-Zeit werden wesentlich für die Therapiesteuerung in 2L sein.

Smarter in der Induktion

Zwei interessante Präsentationen gab es zu individuell Response-gesteuerten Therapieschemata – einmal für Patient:innen mit sekundärem ZNS-Lymphom, für die das umstrittene, weil seinerzeit mit erheblicher Aspergilloseletalität einhergegangene, TEDDI-R-Schema,²⁸ basierend auf ZNS-gängigen CHOEP-Alternativen (Temozolomid, Etoposid, liposomales Doxorubicin, Dexamethasonund Rituximab) plus Ibrutinib, hier erneut zum Einsatz kam.

Die nun gewählte Besonderheit lag, neben einer obligaten Pilzprophylaxe mit Isavuconazol, in einer 14-tägigen Ibrutinib-Run-in-Phase, nach der vier Zyklen des Polychemotherapie-Protokolls je nach Ibrutinib-Single-Agent-Ansprechen (≥20% Lymphomreduktion) als TEDDI-R bzw. TEDD-R appliziert wurden.

Die Einjahres-PFS-Rate war mit 57% vs. 16,7% in der TEDDI-R-Gruppe hochsignifikant höher; ob dies alleine ein Ausdruck des Ibrutinib-Effekts an sich ist oder Ibrutinib-Refraktärität einen Surrogatmarker für eine auch deutlich chemoinsensitivere, aggressivere Lymphombiologie darstellt, bleibt zu klären. Ein klarer Bezug des Ansprechens zu molekularen Subgruppen wie MCD, EZB oder BN2 ließ sich allerdings nicht ausmachen.²⁹

Mein persönliches Highlight war die Vorstellung der 1L-Studie Smart Stop, in der „upfront“ Lenalidomid, Tafasitamab (ein unkonjugierter therapeutischer CD19-Antikörper), Rituximab und Acalabrutinib (ein Zweitgenerations-BTK-Inhibitor) als uLTRA-Schema über vier Zyklen Chemotherapie-frei vorgeschaltet wurden, um nach PET/CT-Interims-Staging im Falle einer CR zwei Zyklen CHOP-uLTRA gefolgt von weiteren vier Zyklen uLTRA vs. sechs Zyklen CHOP-uLTRA bei nichtkompletter Remission in der Interimsbildgebung zu verabreichen.

Das bisherige Outcome dieses eleganten Studiendesigns mit noch kleiner Fallzahl (44 Patient:innen, davon erzielten 64% eine Interims-CR) ist überragend; alle eingeschlossenen Patient:innen sind entweder noch unter Therapie oder nach erreichter CR weiter in Remission. Eine nächste Kohorte mit völlig Chemotherapie- bzw. CHOP-freier uLTRA-Induktion ist bereits angelegt.³⁰

Dieses Vorgehen stellt eine eindrucksvolle und nach individuellem Ansprechen adaptierte Weiterentwicklung des Vorgängerkonzepts Smart Start dar, bei dem eine Run-in-Phase mit zwei Zyklen Rituximab, Lenalidomid und Ibrutinib (RLI) hohe Ansprechraten (ORR: 86,2%) produzierte, nach denen dann RLI grundsätzlich um eine CHOP-Therapie für weitere sechs Zyklen erweitert wurde.³¹

Abschließende Bemerkung

Diagnostik und Therapie aggressiver B-Zell-Lymphome erleben derzeit einen enormen, klinisch relevanten Innovationsschub, wie wir ihn seit der Einführung von Rituximab und der bis dato nicht wirklich routinerelevanten Aufdeckung unterschiedlicher Ursprungszelltypen beim DLBCL nicht mehr gesehen haben.^32,33

Response-adaptive Studiendesigns, auch unter Einschluss von quantitativen und qualitativen ctDNA-Messungen zur Bewertung von subtypspezifischem Ansprechen und therapieabhängiger Beeinflussung klonaler Evolution bzw. MRD, werden mittelfristig zur Zusammenführung molekularer Profilierung mit so informierten, kombiniert zielgerichteten und immunonkologischen Therapien, prospektiv unter Verzicht auf konventionelle Chemotherapeutika, in einer dann tatsächlich personalisierten Tumormedizin führen.

Literatur: