Könnten es in den nächsten Jahren krankheitsmodifizierende Therapien gegen Parkinson auf den Markt schaffen?

Anfang Oktober fand in Seoul der International Congress of Parkinsonʼs Disease and Movement Disorders statt. Wir haben mit Prof. Dr. med. David Benninger aus Rheinfelden darüber gesprochen, wie neue Klassifikationssysteme Diagnostik und Therapie verbessern können und was von den neuen Ansätzen für krankheitsmodifizierende Therapien und Stammzellen zu halten ist.

Sie kommen gerade von dem Kongress in Seoul zurück. Was fanden Sie spannend?

David Benninger: Die Keynote-Lecture von Tohru Minamino von der Uni in Tokio. Er forscht darüber, wie man mit Senolytika altersbedingte Veränderungen in Zellen beseitigen könnte. Tierstudien waren vielversprechend, aber ob sich diese auf den Menschen übertragen lassen und wir irgendwann mit Senolytika Parkinson besser behandeln können, bleibt offen. Dann fand ich noch Vorträge zu den Kopathologien interessant. Das bedeutet, dass Patienten mit Parkinson mehrere pathologische Veränderungen haben. Also nicht nur fehlgefaltetes α-Synuclein, sondern zusätzlich noch β-Amyloid und Tau. Studien lassen vermuten, dass die meisten Patienten mit Parkinson solche Kopathologien aufweisen.

Parkinson wird bisher im Wesentlichen klinisch diagnostiziert. Mit α-Synuclein-Seed-Amplification-Assays (SAA) scheint sich das gerade grundlegend zu ändern. Wie funktionieren diese Tests?

D. Benninger: Sie nutzen eine Eigenschaft von falsch gefaltetem α-Synuclein. Wie Keime – «seeds» – führt es dazu, dass gesundes, korrekt gefaltetes α-Synuclein falsch gefaltet wird. Vereinfacht gesagt gibt man Proben des Patienten – etwa Liquor, Haut, Speichel oder Nasenschleimhaut – in eine Lösung mit gesundem α-Synuclein. Ist in den Proben des Patienten falsch gefaltetes α-Synuclein, wandelt sich in der Lösung das korrekt gefaltete in falsch gefaltetes um, und diese Aggregation kann man sichtbar machen.

Inzwischen sind die Assays klinisch verfügbar. Wann werden wir Parkinson routinemässig damit diagnostizieren?

D. Benninger: Die Methode muss noch optimiert und in Studien validiert werden, um einschätzen zu können, ob die Technik zur Diagnose nützt. Daher setze ich die Assays zurzeit noch nicht ein. Es gibt auch falsch negative SAA-Befunde, unter anderem bei gewissen hereditären Parkinsonerkrankungen. Mit SAA könnten wir aber in Kombination mit anderen Biomarkern – zum Beispiel Neurofilament-Leichtketten (NfL) im Liquor oder Darstellung des Dopaminstoffwechsels in SPECT oder PET – die Diagnose sichern.

Können die neuen Klassifikations-systeme Syn NeurGe und Neuronal α-Synuclein Disease-Integrated Staging System (NSD-ISS) bei der Diagnostik und Therapie helfen?

D. Benninger: Beide Einteilungen sollen bislang nur für die Forschung genutzt werden. Bevor sie in die Praxis eingeführt werden, muss erst noch gezeigt werden, ob und wie zuverlässig sie Verlauf und Therapieansprechen vorhersagen und ob sie Diagnostik und Krankheitsverlauf wirklich verbessern.

Wie funktionieren die Systeme?

D. Benninger: Syn NeurGe besteht aus drei Komponenten: Nachweis von falsch gefaltetem α-Synuclein (Syn), Neurodegeneration (Neur) und einer pathogenen oder stark prädisponierenden Genvariante (Ge). Das NSD-ISS verbindet biologische Befunde – also Nachweis des SNCA-Gens, von pathologischem α-Synuclein oder dopaminerger neuronaler Dysfunktion in der SPECT – mit Klinik und Funktionsverlust. Stadium 1A bedeutet, dass der Patient α-Synuclein hat, aber keine Symptome, und im Stadium 2B hat er α-Synuclein, dopaminerge Dysfunktion und Symptome, aber noch keine funktionelle Einschränkung. In den Stadien 3–6 ist er mehr oder weniger funktionell eingeschränkt.

Was bringt uns das für die Klinik?

D. Benninger: Die Systeme dienen zurzeit der Forschung. In Studien konnte man damit die Patienten besser stratifizieren, was mit dem Krankheitsverlauf korrelierte. Bei jenen mit höheren NSD-ISS-Stufen schritt die Krankheit rascher voran. Da diese Systeme auch prodromale Krankheitsstadien erfassen, könnten wir damit frühere Studien mit neuen krankheitsmodifizierenden Substanzen machen, nämlich dann, wenn sich die Krankheit klinisch noch nicht bemerkbar macht.

Haben wir 2027 erstmals realistische Chancen auf eine krankheitsmodifizierende Therapie?

D. Benninger: Möglicherweise in den kommenden Jahren. Die besten Aussichten sehe ich für Prasinezumab, einen monoklonalen Antikörper gegen α-Synuclein. Im Mai 2026 wurden die Ergebnisse der Phase-IIb-Studie – PADOVA genannt – veröffentlicht.¹ Prasinezumab schaffte leider den primären Endpunkt nicht. Dieser war definiert als Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der motorischen Symptome, das heisst eine Zunahme des Scores in Teil III der MDS-UPDRS im medikamentenfreien Zustand um 5 Punkte oder mehr. Aber es zeigte sich eine verzögerte Progression: Unter Prasinezumab dauerte es im Schnitt 61,1 Wochen, unter Placebo 49,7. Eine Phase-III-Studie startet bald, dann werden wir hoffentlich mehr wissen.

Was ist mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten?

D. Benninger: Die Studienlage ist sehr heterogen. Insbesondere die negativen Befunde in den grösseren Studien werfen Fragen auf, ob die Medikamente einen krankheitsmodifizierenden Ansatz bieten. So konnten beispielsweise in einer aktuellen Metaanalyse GLP-1-Rezeptor-Agonisten die motorische Funktion nicht mehr verbessern im Vergleich zu Placebo.

Welche neue Therapie finden Sie noch interessant?

D. Benninger: Ambroxol, weil es auf einen Krankheitsmechanismus zielt und Patienten mit bestimmten Varianten des GBA1-Gens helfen könnte. Das Gen codiert das Enzym Glucocerebrosidase, das für den Abbau bestimmter Lipide in den Lysosomen wichtig ist. Gewisse GBA1-Varianten stören unter anderem die Funktion dieses Enzyms und erhöhen das Parkinsonrisiko. Ambroxol erhöht die Aktivität der Glucocerebrosidase. Eine offene, kleine Phase-II-Studie² weist darauf hin, dass Ambroxol ins Gehirn gelangt und da biologische Veränderungen bewirken kann. Aber ob das am Krankheitsverlauf etwas ändert, wird erst die Phase III zeigen, die gerade gestartet ist.

Was ist mit Stammzellen?

D. Benninger: Sie sind auch spannend, aber weiterhin experimentell. Auf dem Kongress wurden neue 12-Monats-Daten aus der STEM-PD-Studie vorgestellt, und die Ergebnisse wurden kürzlich auch in Nature Medicine veröffentlicht.³ Es ist eine Phase-I/II-Studie mit acht Patienten. Die Forscher transplantierten ihnen ins Putamen – diese Hirnregion ist für die motorische Steuerung wichtig – Vorläuferzellen dopaminerger Zellen, die sie vorher aus embryonalen Stammzellen gewonnen hatten. Die Transplantation klappte und es scheint so zu sein, dass die Stammzellen im Hirn überleben. Ich könnte mir vorstellen, dass wir irgendwann Parkinsonpatienten mit Stammzellen behandeln werden.

Haben Sie noch ein paar Ratschläge für die Praxis?

D. Benninger: Selbstverständlich! Nichtmotorische Symptome sind bei Parkinson ebenso wichtig wie die motorischen und beeinträchtigen Patienten oft sehr. So lässt beispielsweise häufig die kognitive Funktion nach, wenngleich der Patient manchmal nicht davon spricht. Fragen Sie deshalb nach kognitiven Funktionsverlusten, wenn Sie den Verdacht haben. Bestätigen sich kognitive Defizite, richte ich mich nach den Leitlinien zu Demenzen, einschliesslich der Behandlung mit Acetylcholinesterase-Hemmern.

Sollte man dann nicht jeden Patienten proaktiv auf kognitive Probleme screenen?

D. Benninger: Nein, das halte ich für wenig nützlich, wenn der Patient keine Beschwerden hat und solange noch keine krankheitsmodifizierenden Therapien für Demenz zur Verfügung stehen. Im Gegenteil – es könnte den Patienten und seine Familie deprimieren oder verunsichern.

Gerne hätten wir noch einen Tipp!

D. Benninger: Sobald Sie die Diagnose stellen, empfehlen Sie Ihrem Patienten regelmässige Bewegung und Sport. Das bessert Krankheitsverlauf und Wohlbefinden. Verschreiben Sie ihm frühzeitig Physiotherapie, zunächst vielleicht erst einmal zur Mobilisierung und später im Falle von Freezing und Stürzen, um seinen Stand und Gang zu schulen. Gut wäre, wenn Sie ihm Übungen für zu Hause mitgeben. All das kann die verheerenden Komplikationen infolge von Stürzen vermeiden. Wie wichtig eine gezielte Physiotherapie ist, sehe ich auch bei unseren Patienten.

Inwiefern?

D. Benninger: Wir haben kürzlich eine spezifische mit einer Standard-Physiotherapie bei Patienten mit Parkinson und atypischen Parkinsonerkrankungen verglichen. 160 Patienten, davon 85 mit atypischem Parkinson, wurden randomisiert. Sie machten zwei Wochen täglich entweder eine Physiotherapie mit speziellem Gangtraining oder eine Standard-Physiotherapie. Anschliessend trainierten alle fünf Wochen allein zu Hause weiter. Wir stellten die Ergebnisse auf dem Kongress vor, und das Manuskript ist in Revision: Beide Physiotherapie-Formen erhöhten den primären Endpunkt – die selbstgewählte Gehgeschwindigkeit – vergleichbar gut, aber diejenigen mit dem speziellen Gangtraining schienen im Alltag besser klarzukommen.

Was würden Sie heute bei einem neu diagnostizierten Parkinsonpatienten anders machen als vor fünf Jahren?

D. Benninger: Ich verschreibe heute manchmal früher Levodopa, zum Beispiel Patienten mit erhöhtem Risiko für Impulskontrollstörungen. Eine Studiengruppe fand 2019 keinen Hinweis darauf, dass die frühe Gabe von Levodopa den Krankheitsverlauf beschleunigt.⁴ Das sprach gegen die früher verbreitete Vorstellung, man dürfe mit Levodopa eher etwas später anfangen. Die American Academy of Neurology hat dann auch 2021 ihre Therapieempfehlungen angepasst. Umgekehrt favorisiere ich Dopamin-Agonisten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Dyskinesien.

Literatur: