Tenecteplase beim ischämischen Hirninfarkt – Zeit für den Wechsel!

Die intravenöse Thrombolyse zählt zu den grössten therapeutischen Fortschritten der modernen Schlaganfallmedizin. Seit der Publikation des NINDS-Trials im Jahr 1995 hat sich Alteplase weltweit als Standardtherapie des ischämischen Hirninfarkts etabliert. In den vergangenen Jahren hat jedoch Tenecteplase als alternative Substanz zunehmend an Evidenz gewonnen. Mit der Swissmedic-Zulassung im Jahr 2025 für die Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls zeichnet sich nun ein Paradigmenwechsel in der intravenösen Fibrinolytikatherapie ab.

Die intravenöse Thrombolyse – ein Meilenstein

Die intravenöse Thrombolyse mit Alteplase ist seit dem NINDS-Trial von 1995¹ eine etablierte Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls. Sie markierte den Beginn der spezialisierten Stroke Units und Stroke Centers, wie wir sie heute kennen. In dieser randomisierten Studie führte Alteplase (rtPA), verabreicht innerhalb eines Zeitfensters von weniger als drei Stunden, zu einer signifikanten Verbesserung des funktionellen Outcomes nach 90 Tagen. In den folgenden Jahren wurde das therapeutische Zeitfenster zunächst auf 4,5 Stunden und mithilfe der Perfusionsbildgebung in ausgewählten Fällen auf bis zu 9 Stunden erweitert; die intravenöse Thrombolyse wurde daraufhin weltweit als Standardtherapie implementiert. Trotz dieser Fortschritte und der erfolgreichen Etablierung der endovaskulären Therapie (EVT) stellte sich die Frage, ob alternative Fibrinolytika mit günstigeren pharmakologischen Eigenschaften zusätzliche Vorteile bieten könnten.

Pharmakologische Vorteile der Tenecteplase

Tenecteplase (TNK) ist eine genetisch modifizierte Variante des Gewebeplasminogen-Aktivators («tissue plasminogen activator», tPA) (Abb. 1). Durch gezielte Veränderungen der Aminosäurestruktur an drei unterschiedlichen Stellen weist die Substanz eine längere Halbwertszeit (rtPA 4–6min vs. TNK 17–20min), eine höhere Fibrinspezifität (14-fach) sowie eine höhere Resistenz gegenüber dem Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1; 80-fach) auf. Die verlängerte Halbwertszeit ermöglicht eine Einmal-Bolus-Applikation, während Alteplase als Bolus mit anschliessender einstündiger Infusion verabreicht werden muss. Die höhere Fibrinspezifität verspricht ein günstigeres Nebenwirkungsprofil, und die höhere Resistenz gegenüber PAI-1 könnte mit einer besseren Wirksamkeit einhergehen.

Evidenz aus randomisierten Studien

Tenecteplase ist seit vielen Jahren zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts (STEMI) in einer Dosierung von 0,5mg/kg Körpergewicht zugelassen. Aufgrund des darunter erhöhten Risikos intrazerebraler Blutungen bei älteren Menschen wird ab einem Alter von 75 Jahren jedoch eine Dosisreduktion auf 0,25mg/kg empfohlen. Dosisfindungsstudien beim ischämischen Hirninfarkt wurden deshalb mit Dosie-rungen von 0,1mg/kg, 0,25mg/kg und 0,4mg/kg durchgeführt. Unter 0,1mg/kg zeigte sich zwar eine gute Sicherheit, jedoch eine verminderte Wirksamkeit im Vergleich zu den höheren Dosierungen. Unter 0,4mg/kg war die Wirksamkeit mit jener von 0,25mg/kg vergleichbar, allerdings bei signifikant erhöhtem Blutungsrisiko bei Patient:innen mit moderatem bis schwerem Schlaganfall. Daher wurde 0,25mg/kg als Standarddosierung beim ischämischen Hirninfarkt festgelegt.

Mittlerweile haben zahlreiche randomisiert-kontrollierte Studien Tenecteplase in einer Dosierung von 0,25mg/kg mit Alteplase 0,9mg/kg in unterschiedlichen klinischen Szenarien verglichen. «Den Stein so richtig ins Rollen» brachte der Trial EXTEND-IA TNK.² In dieser randomisiert-kontrollierten Phase-II-Studie zeigten sich bei 202 Patient:innen mit akutem Verschluss der distalen A. carotis interna oder der proximalen A. cerebri media – also einer sogenannten «large vessel occlusion» (LVO) – und geplanter EVT deutlich höhere frühe Rekanalisationsraten (22% vs. 10%). Das heisst, in mehr als doppelt so vielen Fällen war eine Thrombektomie gar nicht mehr erforderlich. Darüber hinaus ergaben sich Hinweise auf ein möglicherweise besseres klinisches Outcome unter Tenecteplase im Vergleich zu Alteplase in diesem Kollektiv.

Nach diesem vielversprechenden Ergebnis folgten weltweit mehrere grosse multizentrische randomisiert-kontrollierte Phase-III-Studien. Die Studien AcT (Kanada), ATTEST-2 (Europa), TRACE-2 und ORIGINAL (beide China) verglichen Tenecteplase mit Alteplase jeweils in breiteren Schlaganfallkollektiven innerhalb des 4,5-Stunden-Zeitfensters.^3–6 Der internationale TASTE-Trial⁷ wurde speziell konzipiert, um die postulierten Vorteile von TNK nicht durch andere potenziell beeinflussende Kofaktoren zu verwässern; eingeschlossen wurden daher keine Patient:innen mit zusätzlicher EVT, sondern nur solche mit bildgebend nachgewiesenem Perfusionsmismatch, also vorhandener Penumbra. In all diesen Studien erwies sich Tenecteplase gegenüber Alteplase bei vergleichbarer Sicherheit als nicht unterlegen. Eine klare Überlegenheit von Tenecteplase konnte jedoch in keiner dieser Studien nachgewiesen werden.

Aktuelle Metaanalysen der randomisierten Studien mit insgesamt mehr als 7500 Patient:innen liefern allerdings Hinweise auf signifikant höhere Raten exzellenter funktioneller Outcomes (Scores von 0–1 auf der modified Rankin-Scale [mRS]) unter TNK («number needed to treat» [NNT] 20–33)⁸ (Tab. 1).

Die Leitlinien der European Stroke Organisation (ESO) von 2023⁹ und der American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) von 2026¹⁰ empfehlen Tenecteplase (0,25mg/kg) daher als zumindest gleichwertige Alternative zu Alteplase im Zeitfenster bis 4,5 Stunden. Zusätzlich empfehlen die ESO-Leitlinien bei Patient:innen mit LVO und geplanter mechanischer Thrombektomie – in erster Linie auf Grundlage der EXTEND-IA-TNK-Studie – bevorzugt Tenecteplase. Die Datenlage bleibt in dieser Subgruppe allerdings uneinheitlich; so konnte dieser Vorteil in der entsprechenden Subgruppe der AcT-Studie beispielsweise nicht repliziert werden.

Klinische Einordnung

Die Frage, ob Tenecteplase Alteplase als Standardtherapie ablösen sollte, wird derzeit weltweit intensiv diskutiert. Die Evidenz zeigt eine klare Nichtunterlegenheit, wahrscheinlich sogar eine Überlegenheit. Hinzu kommen praktische Vorteile, die für Tenecteplase sprechen: Die Einmal-BolusApplikation vereinfacht den Workflow erheblich und reduziert potenzielle Fehlerquellen im Vergleich zur Infusionstherapie. Mehrere Zentren berichten zudem über eine Verkürzung der «Door to needle»-Zeiten. Besonders bei Patient:innen mit geplanter mechanischer Thrombektomie, die zunächst in eine periphere Stroke Unit eingeliefert werden, ergeben sich zusätzliche Vorteile, da der Transfer in das zuständige Stroke Center ohne laufende Infusionspumpe erfolgen kann (Abb. 2).

Gleichzeitig bleibt zu berücksichtigen, dass für bestimmte Subgruppen – etwa im erweiterten Zeitfenster oder bei speziellen Patientenkollektiven wie pädiatrischen Patient:innen – weiterhin offene Fragen bestehen.

Situation in der Schweiz

Seit der Zulassung durch Swissmedic im Jahr 2025 wird Tenecteplase zunehmend in der klinischen Praxis implementiert. Neben den klinischen Vorteilen ist das Medikament in der Schweiz – anders, als man im Rahmen einer Neuzulassung vielleicht erwarten würde – im Vergleich zu Alteplase kostenneutral. Sämtliche Stroke Centers in der Schweiz haben sich daher entschieden, den Wechsel zu vollziehen, beziehungsweise haben ihn bereits vollzogen. Es ist davon auszugehen, dass die Stroke Units, sofern nicht bereits erfolgt, ebenfalls nachziehen werden.

Fazit

Die aktuelle Evidenz legt nahe, dass Tenecteplase eine mindestens gleichwertige Alternative zu Alteplase darstellt. Neben einer mutmasslich etwas besseren Wirksamkeit bei vergleichbarer Sicherheit bietet die Substanz relevante praktische Vorteile im klinischen Workflow – bei Kostenneutralität. Vor diesem Hintergrund erscheint ein Wechsel hin zu Tenecteplase plausibel. Es ist daher zu erwarten, dass sich die Substanz in den kommenden Jahren weltweit als neuer Standard der intravenösen Thrombolyse etablieren wird.

Literatur: